引言
胃癌（GC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的消化道恶性肿瘤。尽管手术、放化疗、靶向及免疫治疗取得了进展，但晚期胃癌患者的总体中位生存期仍不理想，肿瘤的高转移潜质、复发率及治疗耐药是主要原因。铁死亡（Ferroptosis）是2012年正式命名的一种铁依赖性的、以脂质过氧化物（lipid peroxides）过度累积为特征的调节性细胞死亡（RCD）形式，不同于凋亡和自噬。近年研究发现，铁死亡在胃癌的发生、发展及治疗反应中扮演着关键角色。中药以其多靶点、低毒副作用等独特优势，在胃癌辅助治疗中积累了丰富经验，其通过调控铁死亡发挥抗胃癌作用已成为新的研究热点。
铁死亡概述
铁死亡的发展历程可追溯至2003年化合物Erastin的发现，其诱导的细胞死亡方式不同于已知类型。后续研究逐步明确了其与氧化应激、铁代谢的关联，并于2012年由Dixon团队正式命名。铁死亡的核心机制涉及铁代谢、脂质代谢、氨基酸代谢及其相关信号通路的复杂调控网络。
铁死亡的作用机制
铁死亡的分子机制错综复杂。位于细胞膜上的System Xc-由SLC7A11和SLC3A2组成，负责胱氨酸（cystine）的摄取，后者是合成谷胱甘肽（GSH）的关键前体。GSH是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的必需辅因子，GPX4能将脂质过氧化物还原为无害的脂醇，从而抑制铁死亡。抑制System Xc-或GPX4活性会导致GSH耗竭和脂质过氧化物累积，诱发铁死亡。肿瘤抑制蛋白p53对铁死亡具有双向调控作用，既可通过抑制SLC7A11或激活SAT1/ALOX15通路促进铁死亡，也可通过p21/GSH等通路抑制铁死亡。铁代谢平衡至关重要，细胞内Fe2+通过Fenton反应或作为脂氧合酶（LOX）等的辅因子，驱动脂质过氧化。含多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂酰乙醇胺（PE）是脂质过氧化的关键底物，其合成涉及ACSL4和LPCAT3等酶。
铁死亡在胃癌及癌前病变中的调控机制
5.1 铁死亡与胃癌
大量证据表明，铁死亡相关分子（如GPX4、SLC7A11、p53、p62/KEAP1/NRF2通路）、非编码RNA（如miR-375靶向SLC7A11，lncRNA-PMAN在低氧下上调SLC7A11）以及外泌体（如CAFs来源的外泌体miR-522抑制ALOX15）均与胃癌的发生发展密切相关。这些分子通过影响铁死亡，在胃癌的预防和治疗中发挥重要作用。
5.2 铁死亡与胃癌癌前病变
铁死亡在胃癌癌前病变（如慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生）中的作用也逐渐被揭示。在慢性萎缩性胃炎动物模型中，GPX4和FTH表达下调，4-HNE等脂质过氧化产物增加，提示铁死亡被激活。一些研究还筛选出了在肠上皮化生等癌前病变中差异表达的铁死亡相关基因（如HMOX1, PTGS2）。幽门螺杆菌感染作为重要的致病因素，其与铁死亡在癌前病变进展中的关系值得深入探讨。
中药提取物通过调控铁死亡防治胃癌
6.1 皂苷
黄芪总皂苷（TAS）通过上调SIRT3，降低SLC7A11和GPX4表达，升高ACSL4，诱导胃癌细胞铁死亡。重楼皂苷VII（PPVII）通过激活ULK1介导的自噬通路促进FTH1降解，诱导铁死亡。重楼皂苷I（PPI）通过调控NRF2/FTH1轴或miR-124-3p/NRF2轴诱导铁死亡。重楼皂苷B（PB）通过调节LC3B/TFR1/NCOA4/FTH1等蛋白，促进铁积累并下调GPX4，触发铁死亡。麦冬皂苷B（OP-B）抑制GPX4/xCT系统诱导铁死亡。积雪草苷（AC）通过抑制Wnt/β-catenin通路，降低GPX4和SLC7A11，促进铁死亡，并抑制免疫逃逸。
6.2 萜类
丹参酮IIA（Tan IIA）通过上调p53抑制SLC7A11表达诱导铁死亡。丹参酮I（Tan I）通过抑制KDM4D，上调p53并抑制SLC7A11诱导铁死亡。茯苓酸（PA）通过调节PDGFRB介导的PI3K/Akt通路诱导铁死亡。姜黄素（CUR）联合顺铂可通过抑制P62/KEAP1/NRF2通路及其下游NQO1，诱导耐药胃癌细胞铁死亡。薯蓣皂苷（Dioscin）通过下调SLC7A11和GPX4诱导铁死亡。科罗索酸（CA）可抑制Gpx4，诱导铁死亡并逆转顺铂耐药。紫苏醛（PAH）通过抑制System Xc-/GSH/GPX4轴和调节P62/Keap1/Nrf2通路诱导铁死亡。双氢青蒿素（DHA）与顺铂协同通过抑制GPX4诱导铁死亡。
6.3 黄酮类
槲皮素（Quer）通过靶向抑制SLC1A5，影响NRF2/xCT和p-CaMKII/p-DRP1通路，促进铁死亡；也可通过促进自噬（上调beclin1, LC3B）介导铁死亡。黄芩苷通过促进ROS生成或通过p53介导的SLC7A11/GPX4/ROS通路诱导铁死亡，并逆转奥沙利铂耐药。杨梅素通过直接结合并稳定NOX4，促进ROS生成，并通过调节NOX4/NRF2/GPX4通路逆转CagA对铁死亡的抑制。穗花杉双黄酮（AF）通过上调miR-496靶向抑制ATF2，诱导铁死亡。
6.4 多糖
银耳多糖（TFP）通过抑制NRF2/HO-1信号通路，下调GPX4和xCT，诱导EBV感染的胃癌细胞铁死亡。红参多糖（RGP）通过下调水通道蛋白3（AQP3），抑制PI3K/Akt通路，促进铁死亡。
6.5 醌类
紫草素通过抑制DLEU1/mTOR/GPX4轴诱导铁死亡。大黄酚通过靶向调控mTOR通路，增加ROS和铁离子，诱导铁死亡。阿尔法宁（Alkannin）通过抑制c-Fos/SREBF1信号轴，扰乱脂质稳态，诱导铁死亡和凋亡。
6.6 生物碱
马钱子碱通过上调p53和ALOX12，抑制SLC7A11，诱导铁死亡；也可通过抑制NF-κB通路协同Erastin诱导铁死亡。血根碱（S.C）通过调节SIRT1/NOS2/SOD1轴，影响SLC7A11/GPX4，诱导铁死亡。
6.7 其他
西红花苷（Crocin）通过促进Nrf2出核，抑制其靶基因GGTLC2的转录，从而诱导铁死亡。姜黄素可能通过诱导自噬和抑制PI3K/AKT/mTOR通路引发铁死亡。五味子甲素（Sch A）联合5-FU可通过上调TFRC表达，促进铁积累和脂质过氧化，逆转5-FU耐药。
6.8 粗提物
茯苓粗提物可通过上调GPX4和SLC7A11表达，同时增加细胞ROS水平，激活铁死亡，抑制胃癌细胞恶性行为。桑叶乙醇提取物（MFEE）通过抑制AKT/GSK3β/NRF2轴，下调xCT和GPX4，诱导铁死亡。沉香石油醚提取物（CAPEE）通过上调HO-1，增加Fe2+、脂质过氧化物和ROS，诱导铁死亡，并引起细胞周期阻滞和凋亡。
中药复方通过调控铁恢复防治胃癌
7.1 芪竹健胃汤（QZJWD）
通过下调外泌体中的miR-199-3p，解除其对ACSL4的抑制，升高MDA、ACSL4、ROS和Fe2+，降低GPx，促进铁死亡。
7.2 健脾养正消症颗粒（JPYZXZ）
通过下调SCD1，抑制Wnt/β-catenin通路，负向调控GPX4、xCT等，改变脂质代谢，增加ROS、Fe2+、MDA，降低GSH，诱导铁死亡。
7.3 健运清化方（JYQHD）
通过下调COL12A1，降低GSH，增加ROS、MDA和Fe2+，诱导铁死亡。
7.4 益气化瘀方（YQHY）
以槲皮素为主要活性成分，靶向TP53和ACSL4，通过JAK2/STAT3通路增加MDA，降低GSH，诱导铁死亡。
7.5 益气化瘀解毒方（YJD）
通过抑制Akt/GSK3β通路，减少核内NRF2，下调GPX4，增加ROS、MDA、Fe2+，降低GSH/GSSG比值，诱导顺铂耐药胃癌细胞铁死亡。
7.6 健脾化瘀解毒方（JHJD）
在胃癌癌前病变（GPL）模型中，能重新平衡SLC7A11/GPX4信号通路，抑制脂质过氧化和铁死亡，遏制GPL进展。
7.7 扶正妮增方（FZNZ）
通过诱导内质网应激，上调ATF3、CHOP和CHAC1，调节谷胱甘肽代谢，促进铁死亡。
讨论与展望
本综述首次系统梳理了“中药-铁死亡-胃癌”三者间的关联，阐明了中药调控铁死亡的核心靶点（GPX4, ACSL4, Nrf2, SLC7A11等）和关键通路。中药通过诱导铁死亡可增强胃癌细胞对化疗药的敏感性，为“中药联合化疗”提供了实验依据，其中活性成分（如姜黄素、槲皮素）也有望作为先导化合物用于新药研发。然而，当前研究多局限于体外细胞或动物模型，难以完全模拟人体内复杂环境；中药成分复杂，关键活性成分与铁死亡靶点的精确相互作用有待明晰；铁死亡机制本身及其与其他细胞死亡方式的crosstalk仍需深入探索；中药诱导铁死亡对正常组织（如胃黏膜）的安全性评估尚不充分。未来需加强符合临床实际的临床前研究（如PDX模型、类器官），系统开展药代动力学和毒理学评价，并深入解析中药“多靶点协同”调控铁死亡的机制，以推动其临床转化。
结论
铁死亡在胃癌防治中具有重要意义。中药通过多成分、多靶点调控铁死亡通路，展现出良好的抗胃癌应用前景。尽管现有研究揭示了其潜力，但仍需进一步系统阐明其作用靶点及信号通路。从中药中发掘特异性铁死亡诱导剂或抑制剂，不仅有助于阐明作用机制，也将为开发更具靶向性的胃癌治疗策略提供理论基石。随着基础研究与临床转化的不断深入，铁死亡调控机制在疾病防治中的临床应用将日益可行。
