香烟烟雾的暴露会破坏血液与睾丸之间的屏障，并对小鼠的生育能力产生负面影响

时间：2026年1月27日

来源：Toxicology

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吸烟烟雾提取物（CSE）通过鼻腔给药对小鼠血睾屏障（BTB）和精子生成的影响。研究发现，CSE可积累于小鼠血清及睾丸组织，剂量依赖性升高血清和睾丸cotinine水平，导致精子质量下降、精子发生受阻及BTB超微结构损伤。机制涉及HPG轴紊乱和BTB相关蛋白（occludin、ZO-1、N-cadherin、β-catenin、connexin-43）表达抑制。

袁中|薛宇伟|齐曼古尔·亚辛|云飞黄|何丽娟

新疆医科大学公共卫生学院，中国新疆乌鲁木齐

摘要

维持正常的睾丸结构和功能与血-睾丸屏障（BTB）密切相关。同时，香烟烟雾提取物（CSE）会影响睾丸功能。然而，CSE是否介导BTB损伤及其潜在机制尚不清楚。本研究通过关注激素水平的变化，探讨了CSE对小鼠BTB的影响。CSE以不同浓度通过鼻腔给予6-8周大的雄性Balb/c小鼠，持续五周。香烟烟雾成分成功进入并积聚在小鼠体内后，睾丸的生精小管发生萎缩，精子发生细胞的排列变得紊乱，精子质量下降，精子生成受到抑制。此外，CSE暴露还破坏了下丘脑-垂体-性腺轴。CSE还损害了BTB的超微结构，导致其完整性和通透性增加。BTB功能的破坏与关键蛋白（包括occludin、Zonula occludens-1（ZO-1）、N-钙粘蛋白、β-连环蛋白和connexin-43）的表达抑制有关，这些变化与激素变化相关。总体而言，这些发现表明香烟烟雾暴露通过改变激素水平和抑制BTB相关蛋白的表达，从而破坏BTB的结构和功能，影响精子生成和男性生殖能力。

引言

全球有超过1.86亿人患有不孕症，其中男性占50%（Adane等人，2024年）。遗传疾病、环境变化、饮食、社会条件和心理因素等多种因素都会影响男性不孕。长期大量吸烟也可能起到重要作用（Harlev等人，2015年；Lagunov等人，2011年）。香烟烟雾是一种常见的空气污染物，在室内和室外环境中普遍存在，会迅速增加有害物质的浓度，并持续数小时，对主动和被动吸烟者构成健康风险（Kuwabara等人，2023年）。事实上，吸烟与肿瘤的发生以及呼吸系统、心血管系统和脑血管疾病密切相关。此外，吸烟还会损害男性生殖系统，并与男性不孕有关（Kontis等人，2017年；Trummer等人，2002年）。同样，其他环境毒素（如镉（Cd）也被证明通过氧化应激和内分泌紊乱途径损害男性生殖功能，其机制与香烟烟雾暴露有显著共性（Bhardwaj等人，2024年）。

吸烟会对多个器官和系统产生毒性作用，其对男性生殖健康的危害是一个重大的全球公共卫生问题。具体而言，男性不孕与吸烟之间存在明显关联（Barbagallo等人，2024年；Fouad等人，2021年；Kuwabara等人，2023年），表现为精子质量下降、精子功能受损、由于雄激素分泌抑制导致下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴紊乱以及睾丸结构改变（Czarnywojtek等人，2023年；Farhadi-Azar等人，2023年；Sharpe，2010年）。全球13%的男性不孕病例可直接归因于吸烟（Barbagallo等人，2024年）。流行病学研究表明存在剂量-反应关系：每天吸烟超过20支的男性精子数量比不吸烟者低23%（Osadchuk等人，2023年）。这种下降与精液中烟草衍生毒素（如镉、苯并[a]芘）水平的增加有关，这些毒素通过诱导氧化应激、线粒体功能障碍和生殖细胞凋亡来破坏精子生成（Kuwabara等人，2023年；Omolaoye等人，2022年；Panchal等人，2022年）。我们之前的研究证实，暴露于香烟烟雾的大鼠会出现剂量依赖性的睾丸损伤，血浆可替宁水平（一种吸烟生物标志物）与精子存活率呈负相关（He等人，2021年；He等人，2017a年；Zhang等人，2016年）。因此，香烟烟雾提取物（CSE）通过多种途径直接导致男性不孕率上升。

睾丸是精子产生的主要场所，维持其结构与血-睾丸屏障（BTB）密切相关（Zhang等人，2023年）。BTB是男性生殖系统中生精小管和毛细血管之间的特殊屏障，可防止有毒物质进入精子发生环境（Omolaoye等人，2022年；Qu等人，2020年）。构成BTB的主要蛋白质是紧密连接蛋白，包括zonula occludens-1（ZO-1）和occludin。Ocludin被认为是BTB形成的启动因子，其下调会破坏屏障功能和完整性（Chakraborty等人，2020年；Zhao等人，2023年）。此外，敲除BTB相关基因会阻止紧密连接丝聚集并导致生精小管萎缩（Derangeon等人，2009年）。

在外源性化合物暴露后，BTB是直接生殖毒性的主要靶标（Wang等人，2021年；Zeng等人，2023年）。不良环境因素可通过影响睾丸内分泌激素水平来损害BTB的结构和功能（Chojnacka等人，2016a年）。具体而言，吸烟会影响雄激素水平并降低生育能力（Dai等人，2015年；Ramlau-Hansen等人，2007年；Walker，2021年）。睾酮是一种重要的雄激素，调节哺乳动物睾丸中的精子生成，主要由HPG轴调控。下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），刺激垂体前叶分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。LH主要作用于莱迪希细胞以合成睾酮，而FSH作用于塞托利细胞以促进雄激素结合蛋白（ABP）的分泌。ABP与睾酮和二氢睾酮结合，增加生精小管内的雄激素浓度（Toocheck等人，2016年；Hou和Hao，2018年）。某些环境污染物（如双酚A（BPA）和邻苯二甲酸盐）会干扰HPG轴，影响睾酮的合成和分泌，损害BTB的完整性（Sun和Zhou，2020年）。长期大量吸烟可能使香烟烟雾中的有害成分穿透BTB，影响睾丸激素分泌并破坏BTB的正常功能（Dai等人，2015年；Rehman等人，2019年；Smith和Walker，2014年）。鉴于构成BTB的蛋白质协同工作（Kopera等人，2010年），并且基于我们之前的研究发现香烟烟雾会直接诱导生殖细胞凋亡和塞托利细胞功能障碍（He等人，2021年），本研究旨在探讨香烟烟雾是否会影响内分泌激素水平，从而改变BTB相关蛋白的表达，导致BTB完整性受损并引发睾丸的生殖毒性。尽管许多研究已经探讨了吸烟引起的内分泌干扰化学物质对睾丸的毒性，但关于香烟烟雾暴露对BTB的具体损害机制的研究仍然有限。

在本研究中，我们建立了雄性小鼠鼻腔CSE暴露模型，以评估睾丸的病理损伤，分析CSE暴露对血清性激素水平和精子质量的影响，评估BTB的超微结构和功能完整性，并检测BTB相关蛋白。通过关注激素水平的变化，研究了香烟烟雾暴露对BTB的有害作用和机制，提供了吸烟相关精子发生障碍的证据。

部分内容摘录

CSE溶液的制备

CSE的制备方法参照了之前的研究（Elliott等人，2006年；Lee和Park，2022年）。使用了5支长风牌香烟（焦油含量：10毫克；尼古丁含量：1.0毫克；一氧化碳含量：11毫克；中国内蒙古昆明卷烟有限公司生产）。香烟的主流烟雾通过标准蠕动泵机器（BT100M/YZ1515X*2，保定 Longer Precision Pump有限公司制造）以5毫升/分钟的流速抽取，每6分钟抽取一支香烟，共抽取15毫升。