利妥昔单抗治疗原发性膜性肾病的长期真实世界疗效与安全性：一项154例中国患者队列研究

本研究通过一项154例中国患者的真实世界队列分析，系统评估了利妥昔单抗（RTX）作为初始或替代疗法对原发性膜性肾病（pMN）的长期疗效与安全性。结果显示，中位随访30个月时，83.1%的患者获得临床缓解（包括37.7%完全缓解和45.5%部分缓解），且肾功能受损患者（eGFR <60 mL·min−1·(1.73 m2)−1）中57.1%有效应答。研究证实RTX兼具显著疗效与良好耐受性，为pMN个体化治疗提供重要循证依据。

引言

原发性膜性肾病（pMN）是成人肾病综合征的常见病因，其发病与抗M型磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体介导的自身免疫反应密切相关。尽管部分患者可自发缓解，但约40%-50%未获及时缓解者可能在10年内进展至肾功能衰竭。传统免疫抑制方案如糖皮质激素（GCs）联合环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）虽有效，但存在非特异性免疫抑制、副作用高及复发率高等局限。利妥昔单抗（RTX）作为一种靶向B细胞表面CD20的单克隆抗体，通过诱导B细胞凋亡减少致病抗体产生，已被2021年KDIGO指南推荐为中高危pMN患者的一线治疗方案。然而，真实世界中RTX的长期疗效与安全性，尤其在肾功能受损人群中的数据仍需进一步验证。

材料与方法

研究纳入2018年9月至2022年12月于天津医科大学总医院接受RTX治疗的154例pMN患者。入选标准包括年龄＞18岁、经肾活检确诊pMN、24小时尿蛋白＞3.5 g、血清白蛋白＜30 g/L且估算肾小球滤过率（eGFR）＞20 mL·min⁻¹·(1.73 m²)⁻¹。患者分为初始治疗组（92例，未接受过免疫抑制治疗）和替代治疗组（62例，对既往免疫抑制治疗无效或复发）。RTX初始剂量中位数为2100 mg，后续根据CD19⁺B细胞计数或临床缓解情况决定是否追加输注。主要终点包括临床缓解（完全缓解CR：尿蛋白＜0.3 g/24 h，血清白蛋白＞35 g/L；部分缓解PR：尿蛋白下降＞50%且＜3.5 g/24 h）、免疫缓解（抗PLA2R抗体≤5 RU/mL）及安全性事件。

结果

临床与病理特征

患者中位年龄56.5岁，男性占比69.5%。基线时中位尿蛋白为6.4 g/24 h，血清白蛋白22.0 g/L，eGFR为100.5 mL·min⁻¹·(1.73 m²)⁻¹。替代治疗组基线eGFR显著低于初始治疗组（94.5 vs. 102.0 mL·min⁻¹·(1.73 m²)⁻¹），且肾功能不全（eGFR＜60 mL·min⁻¹·(1.73 m²)⁻¹）患者比例更高（25.8% vs. 5.4%）。病理检查显示，替代治疗组Churg I期病变比例更高（14.9% vs. 3.5%）。

治疗反应

中位随访30个月后，84.3%患者达到免疫缓解，83.1%获得临床缓解。初始治疗组与替代治疗组缓解率无显著差异（87.0% vs. 77.4%），但初始治疗组缓解时间更短（3个月 vs. 6个月）。亚组分析显示，21例肾功能不全患者中57.1%对RTX应答，其eGFR从48.0改善至62.0 mL·min⁻¹·(1.73 m²)⁻¹，仅2例进展至终末期肾病（ESRD）。多因素Cox回归分析提示基线抗PLA2R抗体水平是缓解的独立预测因子（HR=0.998）。RTX单药与联合GCs或CNIs的缓解率无统计学差异。

安全性

28例（18.2%）患者报告不良事件，以输注反应（8.4%）和感染（11.7%）为主，均为轻度且可控，无致死性事件。

讨论

本研究作为亚洲地区规模最大的真实世界队列之一，证实RTX在长期随访中对pMN患者（包括肾功能受损者）具有持久疗效和良好安全性。基线抗PLA2R抗体水平、蛋白尿负荷及肾小管损伤等指标可预测治疗反应，未来结合人工智能模型有望实现更精准的个体化治疗策略。研究局限性包括单中心回顾性设计和部分病理数据缺失，需多中心前瞻性研究进一步验证。

结论

RTX作为初始或替代疗法均能有效诱导pMN患者临床缓解，且安全性良好，尤其为肾功能不全患者提供了重要治疗选择。