药物开发是一个复杂、成本高昂、耗时且充满风险的过程。将一种新药推向市场的平均成本在10亿到20亿美元之间，通常需要10到15年的时间[1]。制剂优化可能会进一步延长这一时间[2]。2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了50种新药（CDER 2024报告[3]），其中包括新分子实体（NMEs）和通过新药申请（NDAs）以及生物制品许可申请（BLAs）提交的生物制品。进入I期临床试验的药物候选物被视为一个重要里程碑，因为这是一个经过严格临床前优化的艰难过程。从I期临床试验到最终药物批准的整个过程中也存在重大挑战，有数据显示大约90%的药物候选物在I期、II期或III期试验或监管审批过程中失败[4],[5]。这一90%的失败率仅适用于已经进入I期试验的候选物；如果包括临床前阶段的候选物，失败率会更高[4],[5]。根据2010年至2017年的估计，这种失败率主要是由于临床疗效不足（40%-50%）、药物特性不佳（10%-15%）、毒性不可接受（30%）以及战略或商业上的缺陷（10%）[1],[4],[6]。
传统的药物开发过程涉及复杂的优化和验证步骤以及成功的制剂策略。尽管不断努力改进每个开发阶段，但从临床试验开始到获得市场批准的整体成功率仍然很低，估计仅为10%-15%[1],[6]。与此同时，全球研发支出正在激增，预计到2026年将超过2500亿美元[7]。这些经济和科学压力促使制药和生物技术行业专注于识别最有前景且风险较低的候选物，同时通过成本效益高和及时的方法简化开发流程。
在当今快速发展的制药领域，计算机模拟和预测建模已成为加速和降低药物开发风险的关键工具。这些计算方法整合了模拟数据和真实世界数据，为从发现到商业化的整个开发过程提供预测模型以支持决策。在早期发现阶段，它们用于高效的分子筛选。随着化合物进入临床前和临床阶段，这些模型有助于预测药物特性、选择辅料、优化制剂设计、药代动力学、支持工艺开发和稳定性评估。此外，这些建模工具还继续指导生产优化、供应链管理和临床试验策略[7]。这种综合的预测方法不仅缩短了开发时间线，降低了财务风险，还提高了监管成功的概率。表1总结了几种广泛使用的计算工具和技术，强调了它们的主要应用领域及相关计算需求。
人工智能（AI）和机器学习（ML）等计算工具的最新进展进一步推动了计算建模在药物开发中的应用。监管机构现在通常要求提交包含计算机模拟和预测模型的数字证据，在某些情况下，这些数据甚至成为主要的支持证据[1],[8]。目前有许多像AI/ML这样的计算机工具/技术被用于指导药物开发过程中的关键决策[6],[9],[10],[11]。AI/ML类预测建模工具能够快速分析大型复杂数据集，提供比许多传统方法更准确的分类、预测和优化方法。这在药物开发中尤其有益，因为变量和设计选项的数量可能非常多。通过实验测试所有可能性会耗费大量时间和资源，而这些工具帮助科学家专注于最有前景的方向，从而使开发过程更快更高效。总体而言，这些计算机工具和技术在现代药物开发中发挥了重要作用，填补了实验中的关键空白。
此外，计算能力和算法效率的提高扩大了这些工具的应用范围。计算能力的提升以及AI的应用使得这些原本理论上的模型变成了实用且可扩展的工具，可供制药科学家使用。AI能够分析大型数据集，揭示有助于构建准确可靠模型的模式。总体而言，计算机模拟和预测技术已在所有药物开发阶段发挥了重要作用，涵盖了从小分子药物到大型生物分子的广泛化学领域。随着计算机模拟方法的不断改进，这些工具将在塑造医学未来方面发挥更大的作用。它们在药物开发的所有关键阶段都有广泛应用，包括预测药物特性、指导制剂设计以克服溶解度和生物利用度挑战、工艺建模和制造、稳定性建模以及药代动力学预测。本文全面概述了各种计算机模拟和预测技术/工具，包括AI/ML，以及它们在解决关键制剂挑战中的应用。我们探讨了它们在提高药物性能、可制造性、稳定性、安全性以及从临床开发到商业化的整体成功率方面的作用。
