含有十二烷（十氢萘）结构的天然产物，如降胆固醇药物洛伐他汀，已在多种陆地和海洋微生物（尤其是真菌）中被发现[1]。十二烷结构是一种双环[4.4.0]癸烷，主要通过两种生物合成途径产生：聚酮类（乙酸酯）和异戊二烯类（甲瓦龙酸）[2]。聚酮类十二烷骨架通过顺式或反式融合方式，通常由一个二烯亲和体和一个二烯通过酶促的Diels–Alder（IMDA）环加成反应形成，中间隔有一个四个亚甲基的间隔基团（图1）[1]。而异戊二烯类衍生的十二烷多为倍半萜类[3]、二萜类和杂萜类[4]。十二烷核心的立体化学复杂性（顺式/反式融合）以及多功能化或结构修饰基团（如侧链或多样化的官能团）赋予了它们极大的结构和功能多样性。著名的含十二烷四羧酸——木贼素，最早于20世纪从真菌Fusarium equiseti中分离出来[5]。1979年，从Monascus ruber的发酵产物中分离出了首种含有反式十二烷结构的天然他汀类药物——莫纳可林K，具有降胆固醇作用[6]、[7]。
由于结构多样性，含有十二烷结构的天然产物展现出多种显著的药理活性，包括抗菌、抗肿瘤和免疫抑制作用[1]。此外，含十二烷的四羧酸衍生物还具有多种生物活性，如抗生素、抗病毒、抗真菌、抗疟原虫和抗原生动物活性[8]。值得注意的是，最近的研究发现4-羟基-2-吡啶酮类生物碱（典型的含十二烷天然产物）具有抗肿瘤、抗菌和抗炎作用[9]。值得一提的是，我们最近的研究发现坦扎瓦酸衍生物（常见的真菌聚酮类十二烷）能够通过下调核因子κB轻链增强子（NF-κB）和核因子活化T细胞胞质1（NFATc1）的活性，成为抑制破骨细胞生成和骨质疏松的新抑制剂[10]。总之，这些含十二烷结构的天然产物因其有趣的结构和迷人的生物活性，在过去几十年里引起了合成化学家、生物化学家和药理学家的广泛关注。
在这篇综述之前，李等人总结了2014年之前从微生物中发现的约200种聚酮类十二烷化合物以及11种代表性的含十二烷倍半萜类和二萜类的结构、合成方法和生物活性[1]。Kenji等人对含有吡咯啶-2-酮结构的Diels–Alder酶进行了全面综述，重点关注了吡咯啶-2-酮衍生物的立体化学和生物活性[11]。据我们所知，过去几十年里从陆地和海洋生物中不断发现了大量含十二烷结构的天然产物。因此，化学和药理学界对这些化合物的持续关注促使我们对其进行了系统的总结。本文将重点介绍2014年至2025年间新发现的含十二烷天然产物的化学结构、生物合成方法和药理特性，以探讨它们在药物发现和开发中的潜在应用。
