肠神经系统：肠道内的“第二大脑”
肠神经系统（ENS）是外周神经系统中一个独特而复杂的组成部分，以其能够独立于中枢神经系统（CNS）自主协调基本肠道功能而著称。它由遍布肠壁的密集神经元和胶质细胞网络构成，不仅直接调控肠道运动、分泌和吸收，还与肠道免疫细胞进行动态交互，共同建立免疫防御屏障并精细调节炎症反应。这个系统持续暴露并深度参与一个由外部（如菌群及其代谢物）和内部（如免疫细胞、基质细胞）信号塑造的动态微环境。
1 引言
ENS是一个高度有序的局部神经网络，拥有完整的功能单元，包括感受肠腔内容物的内在初级传入神经元（IPANs）、负责信息处理的中间神经元、调节平滑肌收缩和腺体分泌的运动神经元，以及支持和调节神经功能的肠胶质细胞（EGCs）。ENS主要组织为两个相互连接的神经丛：位于环形肌和纵行肌层之间的肌间神经丛，主要协调肠道推进和混合运动；位于黏膜上皮下的黏膜下神经丛，主要调节离子/液体分泌、局部血流和黏膜屏障功能。ENS功能上支配着肠道内几乎所有的功能单元，使其能够动态感知环境变化并做出适应性反应。值得注意的是，ENS不仅自主运作，还持续接收和整合来自CNS的输入，形成多层级的调节机制。
1.1 ENS是肠道运动和分泌功能的主要调节器
ENS作为胃肠道运动和分泌活动的核心整合调节器，通过高度特化的神经调节网络协调复杂的感觉运动程序。肠道运动表现出不同的、时空组织模式。乙酰胆碱是主要的兴奋性神经递质，而抑制性控制则由一氧化氮（NO）、血管活性肠肽（VIP）和垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）介导。其他神经调节剂，如5-羟色胺（5-HT）、三磷酸腺苷（ATP）、P物质（SP）和生长抑素，通过分级调节神经元兴奋性和平滑肌收缩来进一步优化运动输出。ENS通过协调运动、分泌、上皮转运和免疫监视来整合这些区域特异性功能。病原体如霍乱弧菌、轮病毒和肠致病性大肠杆菌的毒素会利用ENS驱动的通路，引发神经源性炎症和自律神经输出失调。
1.2 ENS在结肠炎发病和进展中起关键作用
ENS作为一个动态的传感器-效应器接口，能够检测并响应肠道微环境中的病理生理扰动。在炎症条件下，EGCs的活性经历广泛重编程，产生从神经保护到神经炎症和神经变性的多种结果。在急性肠道炎症期间，EGCs常呈现反应性促炎表型，加剧神经元损伤。EGCs衍生的Ca2+/Zn2+结合蛋白S100β是此过程的关键介质，其在纳米浓度下促进神经元存活和神经突生长，而在较高水平时则增强黏膜巨噬细胞募集并通过激活促炎信号级联放大炎症。EGCs表达多种嘌呤能和腺苷受体，参与炎症反应。在慢性肠道炎症疾病中，EGCs驱动S100β过表达并增强一氧化氮（NO）依赖性炎症，涉及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）通路的激活。连接蛋白43（Cx43）半通道的开放促进了反应性EGCs的ATP外流，驱动前馈信号环路，最终导致神经元死亡和局部神经炎症放大。
1.3 神经免疫轴：ENS在结肠炎中调节的关键介质
ENS通过与免疫回路的双向相互作用，共同形成神经免疫轴，来关键调节肠道炎症。迷走神经传出通路通过建立肠神经元和肌肉层巨噬细胞之间的胆碱能反射环，发挥抗炎作用。研究表明，在感染期间，组织驻留巨噬细胞可以通过精氨酸酶-1-多胺轴有效抵消炎症驱动的神经变性。ENS-免疫通讯还由神经肽介导的信号塑造。VIP从肠神经元释放，有助于调节炎症过程。相反，P物质促进了免疫细胞增殖和细胞因子释放。肥大细胞与肠道神经元有密切的解剖和功能关联，并对神经元衍生的SP和VIP通过脱颗粒和细胞因子产生作出反应。值得注意的是，Sarm1介导的结肠中儿茶酚胺能轴突的变性并不会加重疾病，而是通过破坏局部促炎信号通路来缓解结肠炎，这表明在某些条件下，神经变性可能是宿主为限制炎症损伤而启动的主动保护性适应。
2 肠道菌群失调是结肠炎发病的关键因素
2.1 肠道微生态平衡：黏膜免疫的基本决定因素
胃肠道寄宿着高度多样和动态的共生微生物群落。肠道菌群通过调节紧密连接结构的关键性维持上皮屏障完整性。屏障完整性丧失会驱动黏膜炎症。肠道菌群在塑造胃肠道黏膜内的效应T细胞反应中起着不可或缺的作用。Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，其活性失调与结肠炎发病机制有关。除了塑造适应性免疫，肠道菌群还调节胃肠道免疫组分的诱导和成熟。菌群衍生的代谢物是关键信号分子，也通过内分泌途径影响远处器官系统，将肠道微生物动力学与全身神经免疫调节联系起来。
2.2 肠道菌群失调破坏免疫稳态并直接导致结肠炎
肠道菌群通过维持上皮屏障完整性和调节局部及全身免疫功能对维持肠道健康至关重要。微生物组成的扰动可源于饮食失衡、过度药物治疗等，导致有益菌耗竭和致病菌过度生长，从而破坏免疫稳态。高脂/高糖饮食会诱导菌群组成转变，而omega-3多不饱和脂肪酸则促进有益菌富集。抗生素滥用是微生物失调的最重要驱动因素，会引起肠道微生物群落的深刻且持久的重组，损害屏障功能和免疫稳态。许多非抗生素药物也会对菌群组成和代谢活性产生下游影响。酒精消费和吸烟会驱动肠道微生物组成的广泛破坏。
2.3 微生物代谢物介导肠道菌群对结肠炎的调节
肠道菌群衍生的代谢物作为关键信号分子，在结肠炎发病机制中连接饮食输入、微生物活动和宿主免疫反应。短链脂肪酸（SCFAs）通过上调FoxP3转录因子促进调节性T细胞分化，在维持肠道免疫稳态中起核心作用。相反，蛋白水解发酵产生可能有害的代谢物。胆汁酸衍生的代谢物通过激活肠道法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）信号通路调节炎症细胞因子表达。乳酸杆菌等菌群成员产生过氧化氢（H2O2）等组成型产生的信号分子，其产生的破坏可能是肠道稳态失调和对结肠炎易感性增加的关键决定因素。
3 结肠炎发病机制中肠道菌群-ENS的相互作用
3.1 微生物群落与ENS功能之间的双向信号传导
ENS作为一个动态整合中心，实现肠道菌群与CNS之间的持续双向通信。来自无菌小鼠模型的证据表明菌群对于ENS成熟和功能至关重要，菌群缺失会导致肠道神经元密度降低和肠道蠕动反射受损。重要的是，在无菌模型中恢复肠道菌群可逆转ENS的结构和功能异常。这种恢复主要由Toll样受体（TLR）信号通路介导。TLR2缺陷会选择性减少回肠神经元密度，而TLR4敲除则诱导ENS发育不全。除了TLR依赖性机制，肠道微生物群对黏膜5-HT产生具有显著的调节控制。5-HT受体在ENS中的激活显示出情境依赖的神经保护作用。
3.2 微生物代谢物对ENS活性的调节
菌群衍生的代谢物，特别是SCFAs和胆汁酸，通过直接和间接的神经调节机制在调节ENS活性中发挥重要作用。初级胆汁酸经过微生物生物转化。这些代谢物对肠道运动模式产生显著影响：次级胆汁酸加速结肠转运，同时却减慢小肠推进。TGR5高度表达于肠神经元上，其激动作用可减少促炎细胞因子并增强抗炎性IL-10产生。微生物发酵膳食底物产生SCFAs。在ENS内，SCFAs被肠神经元主动感知；例如，丁酸盐通过单羧酸转运蛋白2（MCT2）进入神经元细胞质。SCFAs显著增加表达胆碱乙酰转移酶（ChAT）的肠道神经元比例。然而，离体分析揭示了SCFAs种类间在运动功能上的分歧。除了直接调节神经元活动，SCFAs还通过作用于肠内分泌细胞来影响神经上皮信号。
3.3 肠道微生物对神经免疫轴的调节是结肠炎发病的关键驱动因素
在复杂的肠道微环境中，先天淋巴细胞（ILCs）和神经元形成了一个复杂的神经免疫调节网络。这个网络在调节ILC3s方面起着特别关键的作用。进食后，活化的VIP阳性神经元释放血管活性肠肽（VIP），直接作用于ILC3s以抑制IL-22产生。相反，肠胶质细胞通过神经营养因子-RET信号轴增强ILC3衍生的IL-22分泌。此外，GABA能神经元释放γ-氨基丁酸（GABA）以抑制ILC3增殖和促炎细胞因子IL-17A的产生。同样，ILC2s受到严格的神经元控制。神经肽α-CGRP抑制过度的ILC2扩张，而肾上腺素能信号通过β2-肾上腺素能受体（β2AR）负向调节ILC2反应。嵌入肠道外肌层的巨噬细胞与ENS保持互惠相互作用。肠胶质细胞（EGCs）也通过分泌CSF1作为神经免疫动态的主要介质。炎症刺激破坏EGC功能，可能通过改变连接蛋白表达。菌群生态的转变可能通过调节S100β表达或通过细菌毒素或代谢物破坏胶质-神经元通信网络来加剧这一过程。
4 讨论
肠神经系统不仅自主调节局部肠道生理功能，还通过肠脑轴与中枢神经系统进行双向通信。基于此，本综述进一步聚焦于微生物群-免疫-ENS三方在肠道炎症如结肠炎中的具体作用机制。目前结肠炎的治疗策略主要针对免疫调节，常常忽略了ENS在疾病起始和修复中的关键作用。现代生活方式因素导致肠道菌群失调，直接通过微生物代谢物影响ENS神经元和胶质，可能造成不可逆的神经元损伤。未来的研究应致力于阐明微生物群-免疫-ENS三方在结肠炎发生发展过程中形成的动态调控网络，为预防和治疗结肠炎及其他肠脑轴相关疾病开辟新途径。
