硼中子俘获疗法（BNCT）是一种利用天然非放射性同位素硼-10（10B）的核俘获和裂变反应的治疗手段。当10B暴露于热中子辐照下时，会发生裂变，产生高能锂-7核（7Li）和α粒子（4He），从而有效杀死肿瘤细胞[1],[2],[3],[4]。由于这些粒子的传播路径较短（5–9 μm），它们能够精确摧毁积聚了足够10B的肿瘤细胞，同时不损伤周围的健康组织[5],[6]。这一特性突显了精确、肿瘤特异性地输送硼化合物以实现成功BNCT的关键性要求[7],[8]。p-硼苯丙氨酸（BPA）是目前在日本唯一获批上市的硼基药物，已被应用于临床中子俘获疗法[9]。作为苯丙氨酸的类似物，BPA能够被L型氨基酸转运蛋白1（LAT1）选择性识别和转运，而LAT1在肿瘤细胞中过度表达[10],[11],[12]。与其他含硼化合物相比，BPA在临床试验中显示出更好的安全性和更强的抗肿瘤效果，使其成为BNCT的首选药物。
然而，BPA的临床应用仍面临一些挑战，包括肿瘤滞留时间短、肿瘤积聚不足以及成像兼容性差。作为小分子，BPA在肿瘤内的滞留时间有限。当细胞外BPA浓度低于细胞内浓度时，它会通过反向转运机制从肿瘤细胞中排出，从而降低其治疗效果[13]。为了解决这个问题，临床实践中通常在照射前和照射期间连续静脉输注BPA以延长其在肿瘤组织中的滞留时间[14],[15]。然而，这种策略也会导致血液和正常器官中的10B浓度升高，增加脱靶毒性的风险，并影响BNCT的组织特异性细胞毒性。此外，BPA本身不具备增强体内成像的能力，而传统的放射性同位素标记方法也存在固有的局限性[16]。因此，迫切需要开发新一代硼剂，以延长肿瘤内的滞留时间、提高肿瘤靶向性，并实现实时硼分布监测[17],[18],[19],[20]。
本文报道了一种基于金属多酚的硼纳米药物（EB@Gd NPs），旨在提高BNCT的疗效并具备临床成像能力。这些纳米颗粒通过（−）表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）、BPA和钆离子（Gd3+的自组装制备而成。EGCG是绿茶中的主要多酚成分，能够显著提高BPA的溶解度并发挥内在的抗肿瘤作用[21],[22],[23]。EGCG的多个酚羟基与BPA的硼酸基团形成动态共价儿茶酚-硼酸酯键，推动纳米颗粒的初级组装[24],[25]。除了提高药物溶解度外，EGCG还能诱导肿瘤细胞凋亡并抑制DNA修复，从而限制癌症进展和转移[26]。BPA既作为必需的10B来源，又通过LAT1介导作用靶向肿瘤。此外，Gd3+的加入赋予了纳米颗粒磁共振成像（MRI）功能。Gd3+与EGCG上的残留酚羟基结合，形成稳定的金属-多酚网络，进一步提高纳米颗粒的结构稳定性[27],[28],[29]。
EB@Gd NPs有效解决了BPA肿瘤滞留时间短、EGCG和Gd3+生物利用度及选择性低的问题。关键在于，EB@Gd NPs通过LAT1介导的主动靶向与增强渗透性和滞留性（EPR）效应驱动的被动靶向的协同作用，实现了高效的肿瘤积聚。Gd3+支持的MRI技术能够精确监测EB@Gd NPs在肿瘤中的积聚情况，有助于确定最佳中子照射时间。BNCT结合EGCG诱导的DNA损伤修复作用，能够在肿瘤细胞中产生大量的DNA双链断裂（DSB），从而增强治疗效果（图1）。因此，EB@Gd NPs通过良好的肿瘤积聚和高效的DNA损伤抑制作用，为基于诊断的BNCT治疗提供了一个强大的整合型硼输送纳米平台。
