工业化显著增加了有害空气污染物的排放，尤其是直径≤2.5微米的颗粒物（PM2.5）[17]。这些主要由生物质燃烧和化石燃料使用产生的颗粒物会在空气中悬浮很长时间[41]，并深入呼吸道。流行病学和毒理学数据表明PM2.5暴露与全身性效应有关[42]。值得注意的是，与PM2.5暴露相关的超细颗粒物可以穿透肺泡-毛细血管屏障[34] [41]。虽然PM2.5暴露对肺部和心血管系统的后果已有充分记录[23]，但越来越多的流行病学证据表明长期暴露会增加中风和神经退行性疾病的风险[27] [43] [46]。然而，将环境PM2.5暴露与大脑功能障碍联系起来的分子途径仍不明确，特别是涉及内皮细胞和星形胶质细胞在神经血管单元中的代谢应激的途径。
大脑依赖紧密的血管-胶质细胞耦合和代谢支持来维持神经元活动[1] [44] [59]。环境压力源（如PM2.5）会干扰内皮细胞和胶质细胞的代谢，即使在没有明显的血脑屏障（BBB）泄漏的情况下也会影响这种耦合[1] [20] [26] [31]。体外人类脑模型和体内研究均显示PM2.5会引发内皮细胞和神经细胞的病理变化[14] [20] [29]。这些改变可能通过影响血管功能而非直接破坏血脑屏障来破坏大脑稳态，从而导致非细胞自主性的神经元损伤[1] [25] [31]。
在PM2.5的分子成分中，表面结合的多环芳烃（PAHs）被认为是有毒物质[56] [60]。PAHs激活芳烃受体（AHR），这是一种配体激活的转录因子，与ARNT形成异二聚体，并通过与HIF-1共享ARNT与缺氧信号通路相互作用[16] [58]。尽管PAH-AHR轴在致癌作用中的机制已被充分研究[40] [50]，但它对大脑功能障碍的贡献仍需进一步探索。AHR表达于脑血管/脑内皮细胞中，调节外源物质和炎症反应[12] [40]，但其对大脑血管内线粒体动态和质量控制的作用尚不明确[18] [21]。
线粒体是内皮细胞中能量产生、活性氧生成和脂质信号传导的中心枢纽[18]。线粒体功能失调会改变血管张力和屏障稳定性，并可能触发依赖Parkin的线粒体自噬，这是一种维持细胞器完整性的质量控制过程[18] [24]。我们假设PM2.5激活内皮细胞中的AHR信号传导，引发线粒体应激和线粒体自噬，进而将代谢功能障碍传播到周围的星形胶质细胞。通过改变钙-钙调蛋白信号传导，这些内皮细胞的变化可能破坏星形胶质细胞足部水通道蛋白-4（AQP4）的极化定位，影响血管周围的水分交换和淋巴液交换[1] [26] [31]。这种胶质血管功能障碍可能会损害神经元稳态，并导致特定区域的脆弱性[1] [31]。
为了验证这一假设，我们结合了环境相关的吸入暴露、气管内滴注、高分辨率空间转录组学、先进成像和体外共培养实验。这种综合方法揭示了AHR驱动的线粒体应激和依赖Parkin的线粒体自噬如何导致脑血管收缩、氧化应激和血管-胶质细胞耦合受损。我们进一步阐明了这些血管变化如何改变星形胶质细胞的钙信号传导并破坏AQP4的极化定位，从而影响淋巴液交换。在系统层面，我们绘制了全脑和区域特异性的易感性图谱，发现海马区尤为脆弱。这些发现表明内皮细胞线粒体自噬是将空气污染与胶质血管和淋巴系统功能障碍联系起来的代谢检查点，并指出AHR信号传导可能是保护大脑在慢性颗粒物暴露下的稳态的潜在治疗靶点。
