Inclisiran在携带杂合子家族性高胆固醇血症的青少年中的疗效与安全性（ORION-16）：一项分为两部分、随机化的多中心临床试验

青少年杂合型家族性高胆固醇血症患者接受双耳 tmps 两次注射后，LDL-C 持续降低达33.7%，耐受性良好，无严重不良事件。

阿尔伯特·维格曼（Albert Wiegman）|艾米·L·彼得森（Amy L Peterson）|埃里克·布鲁克特（Eric Bruckert）|乔普·C·德费谢（Joep C Defesche）|安雅·施韦策（Anja Schweizer）|让·贝尔热龙（Jean Bergeron）|玛丽亚·J·丘埃卡（María J Chueca）|珍妮娜·E·罗特斯·范伦内普（Jeanine E Roeters van Lennep）|劳尔·D·桑托斯（Raul D Santos）|卡尔·奥特弗里德·施瓦布（Karl Otfried Schwab）|阿纳斯塔西娅·莱索戈尔（Anastasia Lesogor）|张思佳（Sijia Zhang）|罗伯特·A·赫格勒（Robert A Hegele）

阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）儿科系，阿姆斯特丹大学（University of Amsterdam），荷兰阿姆斯特丹

摘要

背景

Inclisiran是一种针对肝脏PCSK9的小干扰RNA，在多种成人患者群体中进行了研究，但尚未在患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的儿科患者中进行评估。HeFH是一种遗传性疾病，其特征是低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高。ORION-16研究的目的是评估inclisiran治疗在HeFH青少年患者中的疗效和安全性。

方法

ORION-16是一项分为两部分（第一年为双盲期，第二年为开放标签期）的随机三期试验，在26个国家的51个研究中心进行。在第一部分中，12至18岁的HeFH青少年患者（在最大耐受剂量的他汀类药物治疗基础上，无论是否同时使用其他降脂疗法）通过交互式反应技术以2:1的比例被随机分配接受300毫克inclisiran钠皮下注射或安慰剂（在第1天、第90天和第270天给药）；在第二部分中，所有患者都接受了inclisiran治疗（在第360天[仅限之前被分配接受安慰剂的患者]、第450天和第630天）。主要终点是从基线到第330天LDL胆固醇的百分比变化，所有随机分配的患者均接受了评估。安全性评估针对的是至少接受了一剂研究药物的所有患者。第二部分的终点分析涵盖了所有参与研究并至少接受了一剂研究药物的患者。ORION-16已在ClinicalTrials.gov（NCT04652726）注册，并已完成。

发现

2021年2月17日至2022年12月14日期间，共有141名患者被随机分配（93名接受inclisiran，48名接受安慰剂；中位年龄15.1岁[IQR 13.4–16.8岁]；75名[53%]为女性；128名[91%]为白人）。在第一部分中，inclisiran组从基线到第330天的LDL胆固醇平均百分比变化为-27.1%，而安慰剂组为1.4%，组间差异为-28.5%（95%置信区间为-35.8至-21.3；p<0.0001）。在第二部分中，第720天时LDL胆固醇的平均百分比变化为-33.7%（标准差24.0）。inclisiran耐受性良好，其安全性特征与成人研究结果相当。在第一部分中，inclisiran组注射部位反应的发生率（93名患者中的15名[16%]）高于安慰剂组（48名患者中的3名[6%]）；所有反应均为轻度，未导致研究药物停药。研究期间未出现与治疗相关的严重不良事件或死亡病例。

解读

在HeFH青少年患者中，inclisiran能有效降低LDL胆固醇，并且疗效可持续两年，且耐受性良好。这些结果支持inclisiran可作为HeFH青少年患者治疗的潜在补充方案，尤其是考虑到其便捷的给药方案。

资助

诺华制药（Novartis Pharma）。

引言

家族性高胆固醇血症是一种由调节LDL受体（LDLR）介导的LDL胆固醇清除相关基因的致病变异引起的脂质代谢遗传性疾病；¹最常见的致病基因变异包括LDLR基因（85–90%）、编码载脂蛋白B（apoB）的APOB基因以及编码PCSK9的PCSK9基因。²根据这些基因中受影响等位基因的数量，该疾病分为两种临床亚型：杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和更严重的纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。²虽然HoFH较为罕见，但HeFH是最常见的常染色体显性单基因疾病，估计在普通人群中的患病率为每250至300人中有1例。^{3, 4, 5}HeFH的特点是从出生起LDL胆固醇水平持续升高，并增加早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险。然而，HeFH在全球范围内诊断不足且治疗不足。^{2, 6}尽管HeFH引起的ASCVD通常在成年后显现，但已有共识认为动脉粥样硬化始于儿童时期，其风险因素与成人相同。^{2, 7}因此，及时治疗儿童HeFH以降低LDL胆固醇对于减少ASCVD风险和限制疾病相关并发症至关重要。^{2, 7, 8, 9}

研究背景

本研究前的证据

我们于2025年7月10日在PubMed上进行了搜索，未设置日期或语言限制，使用了以下关键词：“家族性高胆固醇血症”、“HeFH”、“儿科”、“青少年”、“儿童”、“LDL胆固醇”、“低密度脂蛋白胆固醇”、“指南”、“共识声明”、“inclisiran”、“他汀类”、“依折麦布”、“PCSK9”、“单克隆抗体”、“siRNA”。检索到的文章还参考了相关出版物的参考文献列表。

有效治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）对于降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险至关重要；然而，推荐的LDL胆固醇目标往往难以实现，尤其是在青少年时期。这一年龄段的患者对药物治疗的依从性尤其具有挑战性。HeFH青少年的治疗选择包括每日口服疗法（如他汀类[临床指南推荐的一线药物]、依折麦布和胆汁酸螯合剂）以及每2-4周注射一次的疗法（针对PCSK9的单克隆抗体）。Inclisiran是一种小干扰RNA（siRNA）疗法，可抑制肝脏中的PCSK9生成，每年需注射两次（初次注射和三个月后各一次）。在包括各种成人血脂异常患者群体以及纯合子家族性高胆固醇血症青少年患者的研究中，inclisiran显示出疗效和良好的耐受性。

本研究的额外价值

ORION-16是首个评估inclisiran在HeFH青少年患者中的疗效、安全性和耐受性的研究，这些患者在接受最大耐受剂量他汀类治疗的基础上，无论是否同时使用其他降脂疗法，LDL胆固醇均升高。这项为期两年的试验包括一年的双盲对照期和一年的开放标签随访期。结果显示，在尽管接受了标准治疗的HeFH青少年患者中，inclisiran能有效降低LDL胆固醇，且疗效可持续两年（第720天时LDL胆固醇降低33.7%，相应的PCSK9降低71.6%）。此外，inclisiran耐受性良好，其安全性特征与成人研究结果相当。

所有现有证据的总结

ORION-16将inclisiran的应用范围扩展到了重要的HeFH青少年患者群体。研究结果提供了新的证据，表明在标准治疗基础上使用siRNA疗法inclisiran可以持续降低这些患者的LDL胆固醇，同时具有与成人研究一致的安全性和耐受性特征。inclisiran可能成为HeFH青少年标准治疗的补充方案，具有便捷的给药方案。

临床共识建议在8-10岁开始对HeFH患者进行药物治疗，他汀类是一线推荐药物。^{2, 10, 11, 12}尽管有多种其他治疗选择，但推荐的LDL胆固醇目标往往难以实现，尤其是在HeFH较严重或对他汀类不耐受的患者中。^{7, 13}此外，青少年患者对药物治疗的依从性尤其具有挑战性。^{14, 15, 16}因此，仍需要开发新的治疗方法，特别是针对年轻患者群体。

Inclisiran是一种小干扰RNA（siRNA），可抑制肝脏中PCSK9蛋白的合成。减少肝脏中的PCSK9可增加LDLR的表达，从而提高LDL胆固醇的摄取，进而降低循环中的LDL胆固醇水平。¹⁷每年两次的inclisiran注射（初次注射和三个月后各一次）在患有ASCVD或ASCVD风险因素的成人患者中显示出有效的LDL胆固醇降低效果，并具有良好的安全性特征^{18, 19, 20}，最近在HoFH青少年患者中也取得了类似结果。²¹然而，inclisiran尚未在HeFH儿科患者中进行研究。本文报告了随机、分两部分的三期试验ORION-16的结果，该试验旨在评估inclisiran在12至18岁HeFH青少年患者中的疗效、安全性和耐受性。

研究设计和参与者

ORION-16是一项多中心、随机、分两部分的三期试验，在欧洲、北美、南美、中东、亚洲和非洲的51个研究中心进行。主要研究人员的名单见附录（第2页）。试验设计和纳入标准已详细描述²²，此处进行了总结。

经过28天的筛选和适应期后，试验分为两个连续的部分。第一部分为为期一年的双盲期：

结果

2021年2月17日至2022年12月14日期间，共有141名患者入选，其中93名被随机分配到inclisiran组，48名被分配到安慰剂组（图1）。141名患者中有139名（99%）完成了第一部分的试验，并全部进入了第二部分的试验（图1）。按国家及研究中心划分的患者人数见附录（第5-6页）。

患者的基线人口统计和临床特征总结见表1，总体相当

讨论

这项多中心、随机、分两部分（第一年为双盲期，第二年为开放标签期）的ORION-16试验是首个评估inclisiran在HeFH青少年患者中疗效和安全性的研究，为该人群使用inclisiran提供了重要数据，并进一步证实了inclisiran在HoFH青少年患者中的效果。²¹

在本试验中，inclisiran能有效降低青少年患者的LDL胆固醇

利益冲突声明

AW从Esperion、诺华（Novartis）、Regeneron、Sanofi、Silence Therapeutics和Ultragenyx获得了研究资助，并从其所在机构获得了Amgen、Chiesi、Merck、Novartis、Silence Therapeutics和Ultragenyx的咨询费用；他还参与了Chiesi的数据安全监测委员会。ALP参与了诺华的指导委员会，并从其所在机构获得了Regeneron支付的咨询费用。EB从Aegerion、Akcea/Ionis、Amgen、Chiesi和Ipsen获得了咨询费用。

致谢

本研究由瑞士巴塞尔的诺华制药（Novartis Pharma）资助。我们感谢所有参与者及其家人、研究者及其工作人员参与这项试验。Christopher Granger、Eva Lonn、Ian Ford和Katherine M Morrison是监督ORION-16试验的数据安全监测委员会成员。作者还感谢Philip O'Gorman和Tony Walsh（诺华爱尔兰分公司，都柏林）提供的编辑和医学写作支持，这些支持由诺华公司提供。