Samar S. Khalaf | Aya M. Sherif | Eman T. Mehanna | Ranwa A. Elrayess | Noha M. Mesbah | Dina M. Abo-Elmatty | Mohamed M. Hafez
埃及开罗赫利奥波利斯大学药学院生物化学系
摘要
目的
良性前列腺增生（BPH）是老年男性中常见的疾病，与激素失衡、氧化应激和炎症有关。本研究评估了单独或联合使用二甲双胍、他达拉非和坦索罗辛对睾酮诱导的BPH的影响。
材料与方法
在诱导BPH后，48只雄性Wistar大鼠被分为六组：正常对照组、BPH对照组以及四个治疗组，分别接受二甲双胍（500 mg/kg/天）、他达拉非（2 mg/kg/天）或坦索罗辛（10 μg/kg/天）的治疗，持续两周。通过酶促比色法测定血清中的尿素、肌酐、尿酸、还原型谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）水平。利用ELISA方法分析前列腺组织中的前列腺特异性抗原（PSA）、雌二醇、二氢睾酮（DHT）、活化B细胞的核因子κ-light-chain增强子（NF-κB）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的含量。通过定量实时PCR检测环氧化酶-2（COX-2）、转化生长因子β-2（TGF-β-2）、胰岛素生长因子-2（IGF-2）和骨形态发生蛋白5（BMP5）的mRNA表达。
主要发现
组织病理学检查显示，前列腺重量和前列腺指数的增加证实了BPH的发生。虽然单一疗法可以缓解BPH相关的变化，但联合疗法显示出更强的抗氧化活性，并显著改善了肾功能指标。同时，联合疗法显著降低了PSA、雌二醇和DHT的水平，并显著下调了COX-2、TGF-β-2、IGF-2、BMP5、NF-κB和TNF-α的表达。
意义
尽管单独治疗具有益处，但联合使用通过调节氧化应激、炎症和雄激素活性，增强了治疗效果。
引言
良性前列腺增生（BPH）是男性中最常见的与年龄相关的泌尿系统疾病，大约80%的70岁以上男性和90%的81-90岁男性受到影响[1]。临床上，BPH与良性前列腺梗阻和前列腺肥大相关。此外，交感神经系统活性的增加也被认为是BPH发生和进展的一个因素。过度的交感神经信号传导会增强前列腺平滑肌收缩和细胞增殖，从而加重下尿路症状（LUTS）和前列腺生长。这种自主神经失衡可能与全身性心血管风险相关，如血压非下降趋势和对缺血事件的易感性增加。因此，交感神经过度活跃是连接前列腺生长与更广泛血管功能障碍的常见机制[2]。
许多研究表明，BPH的病理生理机制涉及激素失衡、衰老、过度氧化应激和慢性炎症等因素[3]。雄激素代谢异常是前列腺疾病发展和进展的主要原因。具体来说，雄激素和代谢紊乱可能通过诱导氧化应激来促进前列腺炎症，进而促进前列腺细胞增殖[4]。
氧化应激、糖基化、慢性炎症、线粒体功能障碍和活性氧（ROS）生物利用度的增加是衰老和慢性退行性疾病的共同特征。过量的ROS产生会导致蛋白质和核酸的降解，最终改变细胞结构和功能[5]。
肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征等代谢紊乱会加剧前列腺生长。2型糖尿病（T2DM）患者通常比非糖尿病患者表现出更严重的BPH症状和更低的尿流率。因此，研究T2DM药物对BPH和前列腺癌进展的影响至关重要[6]。
先前的研究表明，二甲双胍作为一线T2DM治疗药物具有多种有益作用，包括抗增殖、抗癌和抗衰老效果。作为一种胰岛素增敏的双胍类药物，二甲双胍可以减少胰岛素分泌，抑制糖异生和其他耗能过程，并促进脂肪酸氧化和糖酵解。这些机制抑制细胞增殖，并将代谢从合成代谢途径转变为分解代谢途径。在前列腺癌细胞系中，二甲双胍激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）途径，抑制细胞增殖并在G0/G1阶段停止细胞周期[7]。
BPH治疗的主要目标是减轻症状、延缓疾病进展和提高生活质量。目前的治疗策略包括5α-还原酶抑制剂、α-阻滞剂和磷酸二酯酶类型5（PDE-5）抑制剂，这些药物可以单独使用或联合使用[8]。
坦索罗辛是一种选择性的α-1a肾上腺素能受体拮抗剂，通过阻断肾上腺素能受体来促进膀胱颈部和前列腺的平滑肌松弛，从而缓解BPH症状并提高最大尿流率。该药物在4-6周内达到最佳疗效，效果在给药后48小时即可显现。然而，潜在的副作用包括性功能障碍、射精障碍、视力模糊、头晕和疲劳[9]。
磷酸二酯酶类型5（PDE-5）酶可水解环磷酸鸟苷（cGMP），从而负调节平滑肌收缩。PDE-5抑制剂降低前列腺平滑肌张力，促进松弛并缓解LUTS。提出的机制还包括通过cGMP积累调节血管结构和基质细胞生长，降低细胞内Ca2+水平并增强肌肉松弛。此外，PDE-5抑制可能改善组织灌注，减少前列腺炎症，并调节自主神经系统活动，从而整体改善BPH患者的尿路症状[10]、[11]、[12]。
因此，本研究的主要目的是探讨二甲双胍、他达拉非和坦索罗辛新型联合疗法对睾酮诱导的BPH大鼠模型中的生化和组织学改变的影响。
实验动物
从埃及生物制品和疫苗组织（开罗）获得了48只体重在160-230克之间的雄性Wistar大鼠。大鼠可以自由摄取标准饲料和自来水，并在受控条件下饲养（22 ± 2°C，12小时光照/黑暗周期）。所有实验程序均遵循《实验室动物护理和使用指南》（国家研究委员会，2011年）。研究方案已获得药学院伦理委员会的批准。
前列腺重量和形态学变化
本研究结果证实了通过皮下注射睾酮成功诱导了BPH。如图1所示，BPH对照组的前列腺重量和前列腺指数分别比正常对照组增加了2.9倍和4倍（p < 0.05）。相反，单独使用二甲双胍、他达拉非和坦索罗辛分别显著降低了睾酮诱导的前列腺重量增加27.9%、28.1%和25.8%。
讨论
良性前列腺增生（BPH）是影响老年男性的常见泌尿系统问题，其特征是前列腺细胞增生和非癌性增大，这与下尿路症状（LUTS）密切相关，并显著影响生活质量[22]。最有效的初始治疗是联合使用多种药物，以缓解症状并防止病情恶化[23]。因此，本研究旨在评估这些药物的生化和
结论
本研究证明，单独使用二甲双胍、他达拉非和坦索罗辛可以有效减轻睾酮诱导的BPH，通过减少前列腺重量、改善组织病理结构以及调节关键的生化和炎症标志物。然而，联合疗法的效果优于单一疗法。联合疗法显著降低了PSA、雌二醇和DHT的水平，并显著下调了COX-2的表达。
作者贡献声明
：撰写——审阅与编辑、原始稿撰写、软件使用、方法学设计、数据分析、数据管理。
：原始稿撰写、软件使用、方法学设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念化。
：撰写——审阅与编辑、原始稿撰写、软件使用、方法学设计、数据分析、数据管理、概念化。
：软件使用、方法学设计、研究实施、数据分析。
资金
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
