一种结合二元分类和机器学习的方法，用于解析姜黄素对氯氰菊酯诱导的肝肾损伤的缓解作用：实验与计算分析

时间：2026年1月29日

来源：Pharmacological Research - Natural Products

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姜黄素通过恢复抗氧化酶活性减轻氯菊酯诱导的肝肾损伤，并利用随机森林模型验证了SOD、GPx等生物标志物的关键预测作用。

土耳其伊斯坦布尔埃森勒（Esenler）的Yildiz技术大学环境工程系，邮编34220

摘要

本研究探讨了姜黄（Curcuma longa L.）提取物（姜黄素，CMN）对雄性白化兔因氯氰菊酯（CYP）引起的肝肾损伤的保护作用。实验将动物分为四组：对照组、CYP组（25 mg/kg）、CMN组（50 mg/kg）以及CYP+CMN组合组，所有组均通过口服给药持续45天。CYP处理显著降低了肝肾中的抗氧化酶活性（SOD下降47%、CAT下降39%、GPx下降42%），同时增加了脂质过氧化（上升61%），以及血清中的肝功能障碍指标（ALT上升2.6倍、AST上升2.3倍、ALP上升2.1倍），肾脏功能也有所下降（尿素上升58%、肌酐上升52%）。CMN联合治疗显著恢复了抗氧化酶活性至对照组水平（p < 0.01），改善了脂质谱指标，并优化了肝肾组织的组织病理结构。为了补充实验结果，基于数据训练了一个计算回归模型以识别CYP诱导的氧化应激的主要预测因子。还开发了一个二元分类模型，利用相同的生化和酶学特征集区分CYP暴露（有毒）和CMN保护（无毒）状态，该模型表现出优异的性能：总体准确率为100%，ROC曲线下面积（AUC = 1.0），精确度为0.96，召回率为0.94，从而明确了这两种生理状态之间的差异。随机森林模型也显示出较高的预测准确性（R² = 0.98，RMSE = 29.20，MAPE = 1.1%）。最具区分性的预测因子包括肝脏中的SOD、GPX和VLDL，在回归和分类分析中均位列前茅。这些结果进一步证实了肝抗氧化酶和脂质相关参数作为区分氧化损伤与姜黄素保护作用的可靠生物标志物的作用。

引言

数十年来，在土壤、空气、水中以及动物和人体组织中经常检测到有害的合成化学物质，如杀虫剂，这些物质对生态和健康构成了严重威胁。据报道，全球每年约有300万例杀虫剂中毒事件和22万例死亡病例[1]。由于具有广谱杀虫效果和对非目标生物的相对较低毒性，拟除虫菊酯类杀虫剂比氨基甲酸酯类、有机磷类和有机氯类更受欢迎[2]。此外，拟除虫菊酯类杀虫剂还可以通过植物修复和微生物降解等特定方法有效降解[3]。然而，由于其在高浓度下对环境和动物组织的毒性，以及暴露后引起的生理和生化变化（如酶学和血液学变化），拟除虫菊酯类杀虫剂受到了广泛关注[4]。

氯氰菊酯（CYP）是一种广泛使用的合成拟除虫菊酯类杀虫剂，因其对多种害虫的有效性而受到青睐[3]。尽管效果显著，但多项研究证实它会对大脑、肝脏和肾脏造成损害，主要通过氧化应激和脂质过氧化途径[5]。研究表明，这种杀虫剂在体内和体外评估中均会导致DNA损伤和氧化应激[6]。实验动物也表现出肝毒性和肾毒性，其中脂质过氧化和氧化应激是导致毒性的主要原因[7]。大量研究显示，食用各种蔬菜和植物产品与减少不同毒物和环境污染物（包括拟除虫菊酯）的危害效应之间存在直接关联[7]。例如，某些植物产物通过清除自由基和调节抗氧化防御系统发挥保护作用。姜黄素（CMN）是从姜黄（Curcuma longa L.）根茎中提取的黄色化合物，常用作香料和食品着色剂。该化合物具有抗炎和抗氧化特性，可作为强效的活性氧（ROS）抑制剂，并对某些物质（如砷（As）及某些药物（如对乙酰氨基酚和庆大霉素）引起的氧化应激具有保护作用[8]。一些研究还表明其对某些杀虫剂（如有机磷类和苯基吡唑类）具有保护效果[9]。然而，关于拟除虫菊酯类的研究仍然较少。本研究旨在评估CMN在雄性白化兔模型中减少CYP处理引起的氧化应激和相关器官损伤的保护作用。

尽管已有大量生化和组织病理学研究描述了姜黄素的抗氧化和肝保护作用，但很少有研究结合计算建模来量化这些关系或预测毒性结果。机器学习方法，特别是随机森林（RF）算法，在模拟复杂生物相互作用和分类毒理学状态方面表现出高准确性和可解释性[10]。这些模型能够有效捕捉酶学、生化和脂质参数之间的非线性依赖关系，从而实现基于回归的毒性强度预测和有毒与受保护生理状态的二元区分[10]。本研究采用RF回归和二元分类模型来识别CYP诱导的氧化应激的最重要生化预测因子，并区分CYP暴露状态和CMN保护状态。这种综合方法为酶学和代谢变化与观察到的组织病理结果之间提供了定量框架。

计算结果证实了组织病理学和生化证据，即CMN主要通过恢复内源性抗氧化酶活性和调节脂质代谢来发挥保护作用。通过整合实验和机器学习方法，研究表明肝肾抗氧化标志物以及血清脂质谱可作为CYP诱导的氧化应激的可靠预测因子。这些发现为CMN通过多因素生化途径减轻肝肾毒性的作用提供了额外证据。虽然之前已有报道指出姜黄素对杀虫剂诱导的毒性的保护和抗氧化作用，但大多数现有研究主要依赖于单变量统计比较和对生化终点的描述性解释。这种方法在整合复杂的多变量生物反应或识别毒性和保护的主导预测因子方面存在局限性。本研究的新颖之处在于将体内毒理学实验与监督式机器学习模型（包括二元分类和随机森林回归）相结合，以区分毒理学状态并根据相对贡献对关键生化标志物进行排序。这种数据驱动的框架推动了传统毒理学分析向预测性和可解释性建模的发展，对实时药理学和毒理学研究具有潜在价值。

化学物质

氯氰菊酯从巴基斯坦科哈特（Kohat）的干旱农业中心获得。Curcuma longa L. 的根茎来自巴基斯坦开伯尔-普赫图恩赫瓦（Khyber Pakhtunkhwa）省班努（Bannu）的一位农民的田地。根茎的粗乙醇提取物被用作姜黄素（CMN）。所有使用的化学物质均为分析级，并溶解在二甲基亚砜（DMSO）中。

动物和实验设计

本研究使用了20只3-4周大的白色雄性白化兔，体重在1.40至2.20公斤之间，这些兔子来自国家

结果

研究结束时，对照组的体重增加了约37%，而CYP处理组的体重仅增加了14%。相比之下，接受CMN处理的组体重分别增加了近34%和30%，接近正常对照组的水准（表5）。这表明CMN对CYP暴露动物的整体健康有积极影响。

讨论

与传统主要验证已知生物学效应的毒理学研究不同，本研究强调对实验数据的统计和机器学习解释。二元分类模型表明，结合生化和组织病理学参数可以在多变量层面可靠地区分氯氰菊酯引起的毒性和姜黄素的保护作用。此外，随机森林回归提供了可解释的排序

结论

研究结果表明，姜黄素是一种强大的ROS形成抑制剂，对CYP引起的肝肾损伤具有显著的肝保护和肾保护作用。CMN处理有效恢复了正常的生化和血液学参数，减轻了组织病理损伤，并保持了内源性抗氧化剂的活性，从而证实了其保护作用

伦理批准和参与同意

急性毒性和体内实验的方案遵循了Kust伦理委员会批准的实验室动物护理和使用伦理指南。实验设计和程序符合NIH指南，并获得了KUST伦理委员会对这些体内实验中使用动物的批准。

声明

使用Chat GPT软件进行了语法和句法校正。

资金

无。

CRediT作者贡献声明

阿奇布·哈桑·阿里·汗（Aqib Hassan Ali Khan）：撰写 – 审稿与编辑、正式分析、数据管理。雷汉·纳伊姆（Rehan Naeem）：撰写 – 审稿与编辑、验证、监督、资源管理、项目协调、资金获取、数据管理、概念构思。哈米德·雷赫曼（Hamid Rehman）：撰写 – 初稿撰写、可视化、验证、资源管理、项目协调、方法学研究、数据管理、概念构思。尼达·古尔（Nida Gul）：撰写 – 审稿与编辑、正式分析、数据管理