手性布伦斯特酸催化的对映选择性光烯醇化/迪尔斯-阿尔德反应

手性酸催化光Diels-Alder反应实现高效不对称合成

陈斌贤|何向奎|袁宝茹|卢亮秋|程颖|肖文静

中国教育部光能利用与污染控制及碳减排工程研究中心，华中师范大学化学学院，武汉430079，中国

摘要

光烯醇化/Diels–Alder（PEDA）反应已成为现代合成化学中构建苯环碳环结构的一种有前景的策略。然而，光诱导中间体的高反应性通常需要过量的手性催化剂来实现足够的对映选择性，这限制了催化不对称PEDA反应的发展。在此，我们报道了一种在温和条件下由手性Brønsted酸催化的不对称PEDA反应，该反应通过稳定瞬态光烯醇中间体，实现了芳基酮与乙烯基氮杂芳烃的高度对映选择性的[4+2]环加成。这一策略能够直接获得含有氮杂芳烃的手性碳环产物以及具有优异对映选择性的螺内酯（产率高达97%，对映纯度超过19:1，对映体过量超过99%）。值得注意的是，控制实验和机理研究表明，手性Brønsted酸的独特多功能活化对于实现高反应性和对映选择性至关重要。

引言

不对称Diels–Alder反应可以说是构建手性六元碳环最通用的策略[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]。作为经典Diels–Alder反应的光化学替代方法，不对称光烯醇化/Diels–Alder（PEDA）反应受到了广泛关注[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]。PEDA反应的固有挑战有三个：（1）短暂存在的光烯醇；（2）内在的消旋背景反应；（3）竞争反应。因此，要实现对映选择性的PEDA反应，通常需要高度缺电子的烯烃和过量的手性催化剂。然而，催化不对称[4+2]光化学反应仍大多处于发展初期。Melchiorre团队[14]首次使用手性奎宁-硫脲催化剂，实现了马来酰亚胺衍生物的对映选择性催化PEDA反应，有效减弱了消旋背景过程。最近，Feng及其同事[15]利用手性N,N'-二氧化物/Sc(III)复合物作为手性路易斯酸催化剂，实现了在低温下的不对称PEDA反应，并获得了良好的产率和高的对映纯度。尽管取得了这些进展，但温和且高效的不对称催化PEDA反应策略仍然非常受欢迎。

由于手性Brønsted酸催化剂的结构可修饰性、底物兼容性和独特的活化机制，它们通常被认为比H键催化剂和路易斯酸催化剂更具吸引力[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]。最近的研究[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]表明，它们能够在光照下改变分子的光物理性质，并促进不对称光化学转化。在这些反应中，光环加成引起了化学家的极大兴趣[31]，因为其具有优异的原子经济性和步骤经济性。与已经发展成熟的不对称[2+2] [24]、[25]、[26]、[27]和[3+2] [32]、[33]、[34]光环加成反应相比，手性Brønsted酸催化的对映选择性[4+2]版本仍然很少被探索（图1b）。Jiang团队[35]最近提出了一种手性Brønsted酸催化的不对称[4+2]光环加成的突破性方法，通过使用光敏剂的双催化剂系统实现了高对映选择性。受这些进展以及我们之前的工作[36]、[37]、[38]、[39]、[40]的启发，我们思考是否可以通过手性Brønsted酸有效捕获o-烷基苯酚衍生的瞬态中间体，在温和条件下实现不对称PEDA反应。在此，我们开发了一种使用乙烯基氮杂芳烃作为二烯ophile的手性Brønsted酸催化的不对称PEDA反应（图1c）。该策略能够生成多种光学富集的氮杂芳烃功能化[4+2]产物和螺内酯。手性Brønsted酸作为一种多功能催化剂，既能活化两种底物，又能延长光烯醇中间体的寿命，并提供足够的对映选择性。

实验部分

实验

制备手性产物3或5的一般步骤：在充满氩气的手套箱中，一个装有磁力搅拌棒的10 mL小瓶中加入手性磷酸C1（0.02 mmol，0.1当量）、底物1或4（0.3 mmol，1.5当量）、2（0.2 mmol，1.0当量）和无水EtOAc（3 mL）。将小瓶从手套箱中取出，在室温下使用40 W 370 nm Kessil LED灯进行搅拌，并通过侧面的风扇冷却，大约持续10或24小时。

条件优化

我们首先研究了市售的2-甲基苯酚（1a）与2-乙烯基吡啶（2a）的反应，生成四氢萘3aa。该反应在（R）-1,1'-螺二吲烷-7,7'-二醇（SPINOL）基手性磷酸（CPA）C1的存在下进行，使用370 nm LED光照，在室温下进行，使用了不同的溶剂（表1）。使用甲苯、四氢呋喃（THF）或二氯甲烷（DCM）作为溶剂，反应获得了良好的产率（61%–86%）和优异的对映选择性。

结论

本研究描述了在温和条件下，由手性Brønsted酸催化的芳基酮与乙烯基氮杂芳烃的不对称PEDA反应。该策略能够获得一系列具有合成价值的手性氮杂芳烃碳环产物和光学活性的螺内酯，产率高达97%，对映选择性优异（对映体过量超过99%）。最重要的是，这些结果表明，手性Brønsted酸不仅能活化两种底物，还能调节化学反应。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢中国国家重点研发计划（2022YFA1506100, 2023YFA1507203）、国家自然科学基金（22271111, 22471087, 22271113, 22471089）以及中国高校学科引才计划（111计划，B17019）的支持。我们感谢华中师范大学的陈家荣教授和张志汉教授在反应机理讨论上的帮助。

作者贡献

陈斌贤完成了大部分化学实验。