精神分裂症是一种严重的精神疾病，给社会和经济带来了巨大负担[1]。尽管精神分裂症的核心症状表现为精神和认知功能的异常，但越来越多的研究表明，它涉及多系统的生物变化，包括神经系统[2]、免疫系统[3]、代谢系统[5]等。精神分裂症主要是一种神经元功能障碍的疾病，但这并不意味着其病理仅限于特定的脑区[6]。肠道微生物群与大脑之间的双向通信被称为“肠道-大脑轴”，它与神经元发育、大脑功能、认知调节和衰老有关[7]。微生物群和中枢神经系统可能通过微生物群-肠道-大脑（MGB）轴进行交流，该轴涉及多种途径，包括免疫反应、迷走神经、肠神经系统以及微生物群衍生的分子或代谢物[8]。越来越多的证据表明，细菌产生的代谢物（如短链脂肪酸、神经递质及其前体）通过血液影响大脑中的相关代谢物水平，从而调节大脑功能和认知能力[9]，[10]。这表明肠道微生物群的变化可能在精神分裂症的病理生理学中起重要作用。研究表明，精神分裂症患者肠道中的兼性厌氧菌数量增加，短链脂肪酸和色氨酸的代谢异常，以及多种神经递质（包括谷氨酸、GABA、多巴胺和血清素）的合成途径也发生了改变[11]。肠道中的神经递质合成途径可能直接或间接影响大脑中的神经元活动、精神症状和认知功能[12]，[13]，[14]，[15]。将未经治疗的精神分裂症患者的肠道微生物群移植到无菌小鼠体内会导致各种行为障碍，并伴随神经传递的变化[15]。动物模型也支持肠道微生物群与精神分裂症之间的密切关联[16]。在精神疾病的小鼠模型中，β-变形菌属细菌的数量增加，这些细菌与人类肠道通透性和慢性肠道炎症的增加密切相关。这可能通过MGB轴影响心理健康或大脑发育[17]，[18]。微生物通过微生物群-肠道-大脑轴在代谢系统、外周免疫系统和中枢神经系统之间进行交流，并可能在精神分裂症相关的生物过程中发挥作用。移植了精神分裂症患者肠道微生物群的小鼠表现出学习能力和记忆能力的受损，这与供体的情况相似。这些小鼠的前额叶皮质和海马区中的色氨酸和血清素水平较低，而多巴胺和血清素水平较高[19]。
在多个组织中差异表达的基因可能代表更可靠的生物学信号，因为它们在各种组织中表现出一致的表达差异，减少了组织特异性噪声的干扰。跨组织基因表达分析可以揭示在多个组织中共同调控的基因网络[20]。海马体和额叶皮质是与精神分裂症病理生理学主要相关的大脑区域[21]。肠道-大脑轴不仅涉及中枢神经系统与肠道之间的通信，还包括血液中信号分子的传递。精神分裂症中差异表达的基因可能是肠道或循环因素的原因或结果。
我们基于GWAS数据集和海马体、额叶皮质BA9、横结肠、乙状结肠及全血中的基因表达，进行了组织特异性的TWAS和SMR分析。TWAS和SMR方法可以互补使用，前者侧重于发现与疾病相关的基因表达变化，后者侧重于验证这些变化的因果关系。随后，我们重新评估了TWAS和SMR识别的风险基因，并通过共定位分析进一步确定了与精神分裂症相关的基因。这些基因随后接受了双样本孟德尔随机化分析，以评估它们与肠道微生物代谢途径的关联。然而，这种方法隐含地假设了组织间的某种调控一致性，可能会忽略主要在特定脑区或参与肠道-大脑轴的外周组织中起作用的组织特异性易感基因。认识到这种权衡，我们采用了跨组织策略来突出那些有共识支持的基因，同时承认可能无法捕获额外的组织特异性风险基因。
目前仅有少数研究系统地整合了跨组织TWAS、SMR、共定位分析和基于微生物组途径的MR，以研究精神分裂症的易感基因。本研究的目的是整合多组织转录组证据，以优先确定精神分裂症的候选易感基因，并探索其与肠道-大脑轴相关途径的潜在联系。
