特发性肺纤维化（IPF）是一种以成纤维细胞活化及细胞外基质异常沉积为特征的严重慢性间质性肺病，早期诊断困难，预后较差[1]、[2]。在亚洲，IPF的发病率估计为每10,000人中有0.35–1.30例，患病率为每10,000人中有0.57–4.51例[3]。IPF患者的平均生存期通常在诊断后2–3年，低于许多类型的癌症[4]。目前有效的IPF治疗方法非常有限。尼达尼布（Nintedanib）和吡非尼酮（Pirfenidone）是两种获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗纤维化药物，但它们只能延缓纤维化的进展，无法逆转疾病[5]。肺移植是治疗IPF的唯一可能治愈方法，但由于供体短缺、移植后的免疫排斥反应以及高昂的费用，这一选择受到严重限制[6]、[7]。因此，迫切需要新的IPF治疗方法。
目前，肺纤维化的发展机制尚未完全阐明。最新研究发现，代谢异常（表现为从线粒体呼吸向糖酵解的转变）会促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而参与IPF的发病过程[8]、[9]。有研究显示，IPF患者的肺组织存在代谢异常，表现为糖酵解增强和乳酸水平升高[10]。机械通气通过促进成纤维细胞中的有氧糖酵解，激活了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，进而导致肺肌成纤维细胞的生成和纤维化[11]。因此，通过基因或药物抑制糖酵解活化过程，可能有效减轻小鼠的肺纤维化[12]、[13]。激活GLP-1R可以通过抑制PFKFB3驱动的糖酵解和乳酸介导的组蛋白乳酸化，减轻小鼠的肺纤维化[14]。阿苯达唑（albendazole）通过抑制有氧糖酵解，减少成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而保护BLM处理的小鼠免受肺纤维化的影响[15]。这些发现促使我们开发针对成纤维细胞代谢失调的IPF新治疗方法。
外泌体（EXOs）是一种膜结合的囊泡，大小在30至150纳米之间，由不同类型的细胞分泌，含有mRNA、miRNA和蛋白质等多种生物成分。过去几十年的研究表明，间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-EXOs）可通过减轻炎症、促进肺泡上皮细胞再生和抑制成纤维细胞活化来预防肺纤维化[16]、[17]、[18]。已有研究证明，MSC-EXOs通过输送miR-99a，减轻了二氧化硅（silica）诱导的小鼠肺纤维化[19]。然而，来自患病或衰老供体的骨髓（BM）或脂肪组织的MSCs的功能逐渐下降，导致MSC-EXOs的作用也随之减弱[20]。为克服这一限制，我们成功从诱导多能干细胞（iPSC）中分离出了MSCs[21]。我们的研究表明，iPSC-MSCs比BM-MSCs具有更强的增殖能力和更好的旁分泌效应。更重要的是，在心肌梗死和多柔比星（doxorubicin）诱导的心肌病小鼠模型中，从iPSC-MSCs中分离出的EXOs在心脏修复方面比BM-MSC-EXOs具有更强的治疗效果[22]。鉴于iPSC-MSC-EXOs在心脏损伤修复中的保护作用，它们为肺纤维化的治疗提供了新的可能性。为了验证这一假设，我们分离了iPSC-MSC-EXOs，并在BLM诱导的肺纤维化小鼠模型中测试了其效果，并探讨了相关机制。在本研究中，从iPSC-MSCs中分离出的TRIM31通过上调肺成纤维细胞（LFs）中的HK2泛素化，抑制了有氧糖酵解，促进了肺修复。
