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本文回顾了Le Blanc团队2004年采用非HLA匹配的骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）救治严重急性移植物抗宿主病患儿的开创性案例，并探讨其作为先进治疗药物（ATMP）的监管演变，指出现行法规导致的治疗可及性延迟问题，建议通过调整法律框架优化SoHO（人体来源物质）产品监管。
2004年，Le Blanc等人1在《柳叶刀》（The Lancet）上发表了一项研究，报告了将单倍基因相同的骨髓来源间充质基质细胞（BM-MSCs）移植给一名9岁男孩后的1年结果。这名男孩患有严重的急性移植物抗宿主病（aGVHD）。他在第三次缓解期接受异基因造血干细胞移植治疗急性淋巴细胞白血病后，发展为难治性aGVHD。在获得伦理委员会批准和患者知情同意后，Le Blanc的团队采取了一项非常规措施，这为这名儿童提供了生存机会。他是他们中心25名发生IV级aGVHD的患者中唯一的幸存者（该中心共进行了1000例异基因干细胞移植）。其余24名患者在中位移植后2个月内死亡。
基于初步研究显示，HLA相同的兄弟姐妹来源的MSCs和造血干细胞的联合移植可以降低急性和慢性GVHD的发病率2，Le Blanc等人的研究结果与一项针对狒狒的研究结果一致，该研究表明不匹配的MSCs在静脉输注后成功在胃肠道组织中定植3，这表明需要开展前瞻性、对照研究来评估MSCs在预防和治疗GVHD方面的效果。这项实验性的单倍基因相同BM-MSCs移植标志着基于MSCs的GVHD治疗方法发展的一个全新阶段。
二十多年后，Le Blanc与国际细胞和基因治疗学会的MSC委员会共同发布了一份声明，宣布美国食品药品监督管理局（FDA）终于批准了一种异基因BM-MSCs疗法，用于治疗对类固醇治疗无效的儿童aGVHD4。报告中提到了一些障碍，包括最初由Osiris Therapeutics（哥伦比亚，MD）后来由Mesoblast（澳大利亚墨尔本）在获得FDA批准前遭遇的多次临床试验失败。虽然具体细节尚未公开，但他们强调FDA主要关注的是临床疗效（而非安全性），这些问题在2020年已由FDA的肿瘤药物咨询委员会进行了审查。尽管该委员会以8:2的多数票支持批准，但FDA仍要求提供更多数据。Mesoblast随后提交了包含长期生存数据的新生物制品许可申请，但仍未被接受。在再次回应要求后，该药品最终获得了FDA的批准。
与此同时，国际上的情况发展并不均衡：2012年，该产品在加拿大和新西兰获得了用于儿童严重aGVHD的 conditional approval（有条件批准），尽管在这些地区的临床应用仍有限；日本在2016年为儿童和成人严重GVHD颁发了全面的市场授权；最近，中国也条件性批准了一种源自脐带의 MSC产品，用于治疗14岁及以上患者的aGVHD4。相比之下，欧洲尚未批准类似的治疗手段用于商业化，尽管一些学术团体在同情使用授权下为严重GVHD患者生产MSCs5. 各地区和国家之间这种治疗方法的可用性和可及性存在差异，这受到多种因素的影响，超出了本文的讨论范围。然而，商业策略和监管机构的要求差异（有时源于对产品特性和效力检测的担忧）起到了关键作用6
我们需要强调的一个基本点是，这些产品是由社区自愿捐赠的人体来源物质（SoHO）制成的。经过处理（例如MSCs的分离和扩增）后，它们被归类为先进治疗药品（ATMPs），这一术语是在欧盟（EU）中提出的7，其可及性取决于市场批准和定价/报销协议——这与传统的细胞移植截然不同。
关于将这些SoHO衍生产品作为药品而非移植物进行监管的后果已经引起了广泛讨论8-10. 简而言之，这些产品从非营利性的自愿捐赠模式转变为商业化领域，这可能与人体的非商业化原则相冲突8,9. 这种模式的转变可能会危及SoHO的自愿捐赠，包括用于移植的人体器官。此外，成本的不必要增加也挑战了医疗系统的可持续性8,9. 同时，高昂的成本和商业利益也威胁到了患者获得SoHO衍生疗法的机会10. 实际上，某些SoHO衍生产品被作为药品监管后，之前被归类为移植的治疗程序消失了，直到欧盟ATMPs法规的生效12——此后也没有其他可用的替代方案13. 此外，这些药品的高价格有时导致了不正当获取途径的出现（例如众筹活动或抽奖），以及提供未经验证的治疗方案的商业行为14. 所有这些风险看似仅涉及人体组织和细胞领域，但实际上，经过体外处理的器官（例如经过基因或酶修饰的器官）也可能很快被视为可销售的产品。
我们不仅需要从二元视角（是否可及）分析可及性，还需要考虑治疗可及所需的时间。获取市场批准和定价/报销谈判的过程以及商业策略会显著延长患者获得这些新型疗法的时间16. 人们可能会想，如果Le Blanc的团队在当时采用现有的制药框架而非移植框架来治疗那名儿童，他是否能够存活下来？也许不能，或者可能几年后才能成功。在此期间，还有多少儿童会因此失去治疗机会？这个假设性问题也适用于许多其他治疗方法。事实上，ATMPs的稀缺性和可及性不足，以及欧盟内部的差异已在近期研究中得到分析6,13,16,17. 但这不仅仅是一个例子，它说明通过改变某些规则，我们可以改变这种SoHO衍生疗法的现状。
有人可能会认为，Le Blanc的方法（得到了她所在中心伦理委员会的支持）在今天是不可接受的——在临床试验之外使用实验性疗法治疗9岁儿童，使用在非制药环境中处理的产品（可能是在她的医院组织内处理的，那里也进行BM的移植处理），且没有药品机构的监督。当然，这发生在20多年前，当时ATMPs的监管框架还在建立过程中7，这种情况促进了BM-MSCs对该儿童的“移植”。然而，我们认为，不仅做事的方式重要，不作为的后果也同样重要——延迟和错失的生存机会。在这方面，我们认为，由于优先考虑获取最大程度疗效的证据而导致的延误或拒绝批准药品所带来的机会成本应该被量化。
无论如何，我们并不支持未经验证的疗法——恰恰相反18. 我们认为现在是时候重新定义药品领域的风险/收益分析了：评估时应不仅考虑采取行动的风险，还要考虑不作为和延迟的风险。在移植领域，这一原则早已得到认可：等待名单上的死亡率和健康状况恶化与移植后的生存率同样重要。我们的等待名单上的患者一直推动我们这样做。2024年10月，欧洲器官移植学会发表了一篇关于ATMPs在移植领域的立场文章，提出了促进欧洲患者获得ATMPs的战略建议，旨在改善移植医学的疗效19. 第一项建议强调需要简化监管程序，加快审批流程并降低成本，同时保持严格的安全性和有效性标准。
更好的解决方案是重新审视某些SoHO衍生治疗的法律框架。尽管制药和生物技术行业出于商业利益反对6,10,13,20，但一些学术团体仍主张将某些SoHO衍生产品重新归类为移植物而非ATMPs，以提高其可及性6,9，从而减少错过生存机会的风险。新通过的欧盟SoHO法规21代表了未来的方向21. 该法规加强了保护捐赠者和接受者的条款，通过建立统一的审批程序来确保SoHO制剂的质量、安全性和有效性，该程序要求事先进行利益-风险评估，并根据识别出的风险收集后续的临床结果数据。因此，这一新法规消除了制药行业常用的一个论据——即认为基于人体细胞和组织的制剂在移植框架下缺乏明确的临床效益证据。它还为涉及SoHO的新疗法和创新提供了明确的指导方针和强有力的监管框架。总之，新的SoHO法规要求在非营利框架下保证质量、安全性和有效性，使产品的获取更加经济、公平和及时，不受商业策略或价格谈判的影响6,9
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