冠状动脉疾病（CAD）是全球导致死亡和发病率的主要原因之一，影响了超过3.15亿人（Stark等人，2024年）。急性心肌梗死（AMI）是CAD的一种常见且严重的表现形式，通常在血管重建后伴随心肌I/R损伤。I/RI指的是在缺血心肌恢复血流时心肌细胞死亡和组织损伤的矛盾加剧（Ibanez等人，2017年）。这一过程涉及多种病理生理机制，主要包括活性氧（ROS）的过度生成、炎症反应、钙超载以及线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放（Welt等人，2024年）。据报道，近50%的最终梗死面积可归因于心肌I/R损伤（Bernink等人，2014年）。有效缓解I/RI可以减少梗死面积并改善临床结果；然而，目前针对I/RI的治疗选择仍然有限且不够理想，这突显了开发新型治疗剂的迫切需求（Ghanta等人，2025年）。
活性氧（ROS）在心肌I/R损伤中起着核心作用。再灌注通过多种途径触发ROS的产生，包括线粒体电子传递链中的电子泄漏、NADPH氧化酶的激活以及黄嘌呤氧化酶的上调（Daiber等人，2021年；Heusch，2020年）。过量的ROS不仅直接损害关键细胞成分（如脂质、蛋白质和DNA），还激活炎症反应和凋亡信号级联（Xiang等人，2021年）。值得注意的是，线粒体ROS的过度生成会破坏线粒体膜电位，促进线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，从而在恶性循环中放大氧化应激（Sorby-Adams等人，2024年）。此外，ROS作为信号分子调节关键病理过程，包括钙超载、内皮功能障碍和中性粒细胞浸润，所有这些都会协同加剧心肌损伤（Martins-Marques等人，2021年；Pagliaro和Penna，2023年）。因此，靶向清除ROS被广泛认为是一种有前景的治疗策略，以减轻再灌注后的心肌损伤。
我们之前的研究表明，天然抗氧化剂表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过调节DUSP5/ERK1/2信号通路来保护心肌免受I/R损伤（Zeng等人，2021年）。EGCG中的没食子酸基团和多个酚羟基能够有效清除自由基，从而中和活性氧（ROS）并减轻氧化应激引起的损伤（Algoet等人，2023年）。此外，EGCG可以激活参与细胞保护途径的特定酶和相关生物活性因子（Chu等人，2014年）。总体而言，这些发现表明EGCG在心肌I/R损伤模型中具有显著的治疗潜力。然而，药理学研究和我们之前的实验经验揭示了EGCG的显著局限性，包括极低的口服生物利用度（约0.1%）、较差的结构稳定性、短的血浆半衰期（1-3小时）以及有效剂量和毒性剂量之间的狭窄治疗窗口（Lee等人，2002年；Pandit等人，2019年；Yang等人，2020年）。这些缺点严重阻碍了其临床转化，突显了开发先进药物递送系统的迫切需要，以克服这些障碍。
普鲁士蓝纳米粒子（PB纳米粒子）具有多孔结构和较大的比表面积，使其具有出色的药物装载能力。它们的生物安全性已得到充分证明，美国食品药品监督管理局（FDA）于2003年批准其用于铊中毒的临床治疗。与其他金属-有机框架材料相比，PB纳米粒子表现出更好的结构稳定性（He等人，2023年；Wang等人，2020年）。纳米药物通常在循环系统中表现出比传统小分子更高的稳定性和更长的半衰期，并且可以通过增强渗透性和保留效应（EPR）优先在病理组织中积累，从而增加局部药物浓度、生物利用度和治疗效果（Zhao等人，2022年）。此外，PB纳米粒子具有内在的多酶模拟活性，包括超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）样的特性，能够直接清除活性氧（ROS），如羟基自由基，这突显了它们在治疗氧化应激相关疾病中的潜力（He等人，2023年；Liu等人，2023年）。基于这些特性，本研究选择PB纳米粒子作为表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）的载体，以增强EGCG和PB纳米粒子在缺血心肌组织中的共积累，并实现协同的ROS清除效果。
在这项研究中，我们成功开发了一种响应活性氧（ROS）的基于普鲁士蓝的纳米平台PB@PEI@FPBA–EGCG（简称PPFE纳米粒子）。鉴于EGCG的高亲水性和较差的稳定性，以及PB纳米粒子的疏水性，我们引入了4-甲酰苯硼酸（FPBA）和聚乙烯亚胺（Han和Domaille，2022年）进行表面功能化。FPBA在生理条件下与EGCG形成稳定的硼酸酯键，该键在高ROS微环境中可以选择性断裂，从而实现EGCG的靶向释放，从而增强病变部位的局部药物浓度（Han和Domaille，2022年）。用PEI包覆PB纳米粒子（得到PB@PEI）不仅提高了它们在水介质中的分散性，还将表面电荷从负电荷变为正电荷，促进了带负电荷的FPBA和EGCG的静电吸附。所得到的PPFE纳米粒子保留了PB纳米粒子的固有特性，同时实现了高EGCG装载效率和ROS响应性释放行为（图1）。
这种方法符合许多先进纳米医学研究的战略重点，这些研究首先试图理解成功配方的整体机制，特别是当初步数据强烈表明存在超越单个组分活性的协同效应时（Wang等人，2025a）。PPFE纳米粒子平台专门设计用于克服其各个组分的局限性。ROS响应性释放确保了EGCG的靶向细胞内递送，而PB核心提供了针对细胞外ROS的第一道防线，可能为EGCG有效调节细胞内靶标（如DJ-1）创造有利的环境。一种血管靶向纳米粒子“EGCG-Ce6-NPs”复合纳米粒子显示出比单一组分更高的细胞摄取率和更有效的活性氧（ROS）产生，导致靶向内皮细胞凋亡（Yang等人，2024年）。
在协同机制下，PPFE纳米粒子在心肌I/R损伤的大鼠模型中表现出显著的减轻氧化应激和抑制心肌细胞凋亡的效果。本研究的一个关键创新发现是，递送的EGCG有效调节了DJ-1——一种关键的线粒体功能调节因子和细胞对氧化应激的反应——并随后影响了其下游信号通路，包括Nrf2/ARE抗氧化轴和ASK1/p38/JNK凋亡级联。这种以DJ-1为中心的分子机制为观察到的心脏保护作用提供了具体的和机制上的区别，使我们的方法不同于仅依赖于非特异性ROS清除的传统策略（图1）。
