引言
人类免疫缺陷病毒（HIV）的全球负担持续挑战公共卫生，抗逆转录病毒疗法（ART）是HIV管理的基石。每日口服方案的依从性问题推动了创新药物递送系统的发展，包括长效（LA）注射制剂。卡博特韦（CAB）和利匹韦林（RPV）的长效组合是首个获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的长效注射方案，可每月或每两月给药一次以维持病毒学抑制。然而，整合酶链转移抑制剂（INSTIs）与体重增加和体成分改变的关联引发关注，特别是多替拉韦（DTG）和比克替拉韦（BIC）。关于CAB+RPV LA对体重和代谢影响的数据存在重要空白。本研究旨在通过双能X线吸收测量法（DXA）和生物电阻抗分析（BIA）评估每两月注射CAB+RPV LA患者的体成分变化。
材料与方法
研究设计为前瞻性队列研究，纳入在意大利萨萨里一家单一中心开始CAB+RPV LA治疗的HIV感染者。纳入标准包括：开始治疗前4个月内HIV-RNA<50 copies/mL、年龄≥18岁、接受BIA和DXA检查、签署知情同意书。排除标准包括：存在任何记录的非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）或INSTI相关耐药突变、使用NNRTI或INSTI方案时病毒学失败史、BMI<15或>40、需要血液透析、Child-Pugh评分C级、既往NNRTI和/或INSTI相关严重不良事件（SAEs）、HBsAg阳性。
所有参与者在首次CAB+RPV LA给药当天及第24（±4）周和第48（±4）周接受全身DXA扫描，使用Lunar Corporation的DPX-L设备。评估指标包括总脂肪质量百分比（TFM%）、内脏脂肪组织（VAT）质量（kg）、安卓/雌雄比值（A/G比值）、躯干/腿部比值、躯干/肢体比值和瘦体重/身高比值。BIA使用Akern的BIA101分析仪进行，评估身体细胞质量（BCM）、脂肪质量（FM）、去脂质量（FFM）、总身体水分（TBW）、细胞外水（ECW）和细胞内水（ICW）、骨骼肌质量（SMM）和四肢骨骼肌质量（ASMM）。使用手握力测力计评估肌肉力量，计算肌肉质量指数（最佳HGS（kg）/ASMM（kg）比值）。
收集临床病史、人体测量学数据（身高、体重、体重指数（BMI）、腰围和腹围、血压）和血液样本。检测指标包括HIV-RNA、淋巴细胞亚群（CD4、CD8、CD4/CD8比值）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶、肌酐、尿素、蛋白尿、总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯、空腹胰岛素水平、促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）、游离甲状腺素（fT4）、总睾酮。女性还检测孕酮和雌二醇。使用SCORE-2算法（40-69岁）、SCORE-2老年人群（SCORE-2OP）模型（≥70岁）和SCORE-2糖尿病工具评估心血管风险。仅对无已知糖尿病的参与者计算胰岛素抵抗指数，包括稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素抵抗代谢评分（METS-IR）。通过脂肪肝指数（FLI）和脂肪变性相关纤维化估计值（SAFE）评分评估肝脂肪变性，通过纤维化-4（FIB-4）指数评估肝纤维化风险。
在研究访视时填写五份问卷：国际体力活动问卷（IPAQ）、五水平EQ-5D版本（EQ-5D-5L）、HIV治疗满意度问卷（HIVTSQ）、食物日记和不良事件（AEs）调查问卷。
结果
研究纳入29名个体，11名出生时指定女性，18名出生时指定男性，中位年龄51.7岁。ART治疗史长，中位时长12.3年。所有参与者直接开始CAB+RPV LA治疗，无口服导入期。一名参与者因持续头痛在24周后中止治疗。
体重和BMI未显示显著变化。腰围显著减小（中位数从97 cm降至94 cm），而腹围保持不变。DXA显示总平均体脂、VAT质量、A/G比值或躯干/腿部比值无显著变化。然而，躯干/肢体脂肪比值显著增加（从1.19增至1.25）。BIA证实了这些发现，脂肪质量、去脂质量或肌肉质量无显著变化。
所有个体均维持病毒学抑制，研究期间无病毒学失败发生。CD4和CD8计数无显著变化，CD4/CD8比值保持稳定。总胆固醇增加，而HDL胆固醇显著改善。心血管风险保持稳定。肾功能改善，血清肌酐中位数从0.92 mg/dL降至0.83 mg/dL。按既往抗病毒暴露分层的敏感性分析显示，这种降低几乎完全发生在从DTG或BIC方案转换的参与者中。无既往INSTI暴露的参与者未显示显著变化。
空腹血糖在随访期间保持稳定，未观察到新发糖尿病病例。胰岛素浓度无显著变化，HOMA-IR值保持不变。HOMA-IR >2的个体比例随时间无变化。METS-IR评分保持稳定。肝酶在整个随访期间无显著变化，AST、ALT、GGT和碱性磷酸酶保持在正常范围内，白蛋白浓度稳定，表明肝功能保留。FLI、FIB-4评分和SAFE评分均保持稳定。
fT4轻微但显著增加。总睾酮显著下降。女性参与者的孕酮或雌二醇浓度无显著变化。
根据既往方案（TAF为基础 vs. 非TAF）、基线是否存在血脂异常和性别进行的敏感性分析显示，在体重、BMI、血脂变化或代谢和肝脏参数方面，不同既往方案和性别之间无差异。在无血脂异常的参与者中，总胆固醇和LDL在48周时增加，而HDL、甘油三酯和总胆固醇/HDL比值保持稳定。相比之下，患有血脂异常的个体在24周和48周时HDL均增加，而总胆固醇和LDL在48周时适度增加，甘油三酯、总胆固醇/HDL比值或SCORE2-OP无显著变化。
高比例的参与者经历了至少一次AE。首次注射后，86.7%报告至少一次AE，随后的注射中显著减少。到第七次注射时，仅24.1%报告任何AE。注射部位反应（ISR）和肌肉疼痛随时间推移而减少。首次注射后13.3%报告发热，到第七次注射时降至3.4%。胃肠道不适在第二次注射时发生率最高（23.3%），但到第七次注射时降至3.4%。与神经系统相关的AE随时间减少。首次注射后23.3%报告失眠，到第四次注射时消失。尽管存在AE，新治疗方案的满意度水平显著提高。
讨论
评估CAB+RPV LA在HIV感染者中对体重增加、身体成分、代谢标志物和生活质量的作用，为期48周。未记录到显著的体重增加或身体成分的不良变化。此外，患者报告了高满意度，尽管首次注射时报告了AEs。
与INSTIs相关的体重增加主要出现在第二代INSTIs，如DTG和BIC。相比之下，CAB由于其不同的药代动力学特征，显示出更有利的代谢影响。我们的研究结果与FLAIR、ATLAS和SOLAR等试验的结果一致。腰围和脂肪分布指数保持稳定。尽管腰围有小幅减小而腹围无变化，但这种差异可能反映了外部人体测量值的微小变化，而非身体成分的真实改变。
长效研究中，如莫德纳HIV代谢队列，显示延长ART后不同身体区域的进行性脂肪堆积，存在显著的性别差异。我们的研究无法评估长期变化，但短期内缺乏显著的脂肪重新分布支持CAB+RPV LA对肥胖影响较小的假设。
ART相关身体成分变化的机制涉及对脂肪组织的直接药理作用和间接免疫介导作用。INSTIs可能与葡萄糖代谢、脂质处理和炎症反应相关的通路相互作用。此外，肠道屏障功能障碍的标志物与HIV感染者的肥胖有关。
在48周时观察到HDL-c适度增加，同时总胆固醇平行上升，但总胆固醇/HDL比值未变。敏感性分析中，基线患有血脂异常的参与者表现出总胆固醇、LDL和HDL的增加，但胆固醇/HDL比值或SCORE-2心血管风险未恶化。这些发现支持CAB+RPV LA具有总体上中性的脂质效应。
转换到CAB+RPV LA后观察到的血清肌酐降低主要由既往接受DTG或BIC治疗的个体驱动，与这些INSTIs已知的OCT2/MATE1抑制引起的可逆性肌酐增加一致。无既往INSTI暴露的参与者未显示显著变化。
总睾酮随时间呈现适度下降，但所有参与者的值均保持在正常生理范围内。按性别单独分析时，这种减少仅在男性中观察到。这些发现表明观察到的睾酮波动不太可能反映药物相关的激素效应。
我们描述的高治疗满意度与SOLAR和ATLAS-2M研究的结果一致。
研究存在若干局限性。样本量小且为单中心研究。随访期相对较短。然而，文献数据一致表明，大多数ART相关的体重增加发生在早期。因此，在我们的随访窗口内未观察到临床相关的体重或身体成分变化，支持CAB+RPV LA与其他当代ART选项相比发挥更中性代谢效应的假设。
结论
CAB+RPV LA疗法在HIV感染者中，在48周内未与显著体重增加或身体成分的不良变化相关。腰围的小幅减小，在缺乏腹部测量值、瘦体重或VAT变化的情况下，表明身体成分没有临床相关的改变。代谢参数保持稳定，肾功能改善。尽管存在初始AEs，尤其是ISRs，但报告了高治疗满意度和生活质量改善。这些发现支持使用CAB+RPV LA作为一种有效且耐受性良好的治疗选择，短期内不会对体重或代谢健康产生负面影响，对于需要替代每日口服方案的患者可能是一个有价值的选择。
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