综述：更年期激素治疗与乳腺癌

乳腺癌风险与更年期激素治疗的关系：研究显示联合雌激素与孕激素治疗可能增加乳腺癌风险，而雌激素单独用于子宫切除女性风险较低。个体基线风险评估对治疗决策至关重要，需结合随机对照试验与观察性研究证据。

作者：Anne Gompel、Richard Simcock

部门：巴黎城市大学妇产科，Port-Royal Cochin医院，法国巴黎

摘要

在考虑绝经激素治疗（MHT）时，乳腺癌风险是共同决策中的核心问题。女性大约有40%的生命处于绝经期，而更年期症状会显著影响生活质量。MHT是治疗更年期症状最有效的方法。对于已经接受过子宫切除术的女性，MHT可以仅使用雌激素；而对于仍有子宫的女性，则可以采用雌激素和孕激素联合治疗。MHT相关的乳腺癌风险取决于个体的基线乳腺癌风险以及所采用的治疗类型。研究表明，对于已经接受过子宫切除术的女性，仅使用雌激素的疗法似乎比联合使用雌激素和孕激素的疗法具有更低的乳腺癌风险。观察性或病例对照研究显示，微粒化孕激素和地屈孕酮似乎比其他孕激素具有更低的乳腺癌风险，但尚未有随机对照研究对此进行验证。在开具MHT处方之前，应评估女性的基线乳腺癌风险，并教育她们了解可降低乳腺癌风险的因素（无论是否使用MHT）。本综述综合了当前的随机对照和观察性研究结果，包括药物差异、与可改变风险因素的相互作用，以及为考虑接受MHT的女性提供更好的共同决策依据。

引言

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，2022年新增病例超过230万例，占所有癌症死亡人数的14.1%，仅次于肺癌。1, 2 随着年龄的增长，癌症发病率也会增加，从基因组变化到临床诊断之间存在较长的潜伏期。3 某些癌症（包括乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌）受性腺激素的影响，因此外源性激素的暴露备受关注。大多数绝经后的乳腺癌（80-85%）为雌激素受体阳性，分为低增殖型或高增殖型（luminal A和B）。乳腺癌还可能增强癌基因HER2（也称为ERBB2）的表达，或者不表达雌激素受体、孕激素受体或HER2（即三阴性乳腺癌）。

生殖因素也会影响乳腺癌风险。每多一年卵巢功能，乳腺癌风险就会增加。一项针对118,964名乳腺癌女性的荟萃分析显示，每晚一年绝经，乳腺癌风险增加1.029倍（95%置信区间1.025–1.032，p<0.0001）。4 这表明，像绝经激素治疗（MHT）这样的外源性激素暴露可能会增加乳腺癌风险。

MHT通常结合使用雌激素和孕激素（CMHT）来保护子宫内膜。对于已经接受过子宫切除术的女性，则单独使用雌激素。附录列出了MHT中使用的主要药物，每种药物都有其独特的优势和副作用特征。简而言之，结合型马雌激素（CEE）和口服E2对凝血系统的影响较大（例如增加静脉血栓和中风的风险），而经皮E2的影响较小。5, 6, 7, 8, 9 同样，孕激素和地屈孕酮对代谢和心血管参数的影响相对中性，而甲羟孕酮醋酸酯的影响则较大。10, 11, 12, 14

早在1989年就有报告指出CMHT会增加乳腺癌风险。15 随着随机对照和观察性研究的进展，这些风险估计值得到了进一步完善。总体而言，研究表明，MHT持续时间越长，乳腺癌风险越高，停药后风险逐渐降低。16, 17, 18 这些时间上的关联通常在开始治疗后几年内出现，停药后的风险逐渐降低，这支持了MHT可能促进已有激素敏感性病变（如雌激素受体阳性乳腺癌，包括癌前病变或隐匿性癌症）发展的观点。3 一些女性可能本身就存在这些病变，并且可能因遗传或环境因素而更容易患乳腺癌。因此，在开具MHT处方之前，必须评估女性的基线乳腺癌风险。本综述整合了当前的随机对照临床试验证据、荟萃分析和大规模队列数据，以明确MHT相关的乳腺癌风险。

章节片段

MHT与乳腺癌风险

像“女性健康倡议”（WHI）这样的随机对照试验代表了临床研究的黄金标准。然而，参与者的特征和使用的疗法与观察性研究存在差异，特别是在混杂风险方面，如招募时的年龄、肥胖程度以及之前是否使用过MHT或激素避孕药。观察性研究可作为随机对照试验的补充，但受到某些限制。

左炔诺孕酮宫内节育系统（IUD）

宫内节育系统用于避孕和控制绝经过渡期的异常出血。47 在使用E2治疗的女性中，它还能提供子宫内膜保护。48, 49 目前没有关于乳腺癌风险的随机对照数据，只有观察性研究和一项荟萃分析。大多数研究显示，其风险略有增加，与口服避孕药类似，并且风险随年龄增长而增加。50

2020年的一项荟萃分析纳入了7项研究，发现使用宫内节育系统的乳腺癌风险有所增加。

MHT与乳腺癌类型

一项包含21项研究的荟萃分析（2000–2021年）显示，MHT与luminal A型（相对风险1.50，95%置信区间1.27–1.77，p<0.001）和luminal B型（相对风险1.23，95%置信区间1.07–1.40，p=0.001）乳腺癌相关。而对于HER2阳性乳腺癌（相对风险1.01，95%置信区间0.81–1.25）或三阴性乳腺癌（相对风险1.10，95%置信区间0.97–1.25），则没有显著关联。56 一项基于注册数据的挪威研究发现，最常见的乳腺癌类型是luminal A型（风险比1.97，95%置信区间1.86–2.09），但

乳腺癌的风险因素

本综述引用的大多数研究提供了MHT相关人群的相对乳腺癌风险；然而，个体的绝对风险取决于其基线风险。在与考虑接受MHT的女性进行共同决策时，了解她们的基线乳腺癌风险并尽可能将她们分为高风险、中等风险或低风险类别非常重要。

年龄是乳腺癌最大的不可改变风险因素。乳腺癌发病率随年龄的增长而急剧上升。

风险评估

女性可能同时具有多个重叠且独立的乳腺癌风险因素。5 MHT导致的额外乳腺癌病例数量取决于个体的基线风险。33 基线风险越高，相关病例数量就越多（见表2）。选择低风险的MHT方案也可以减少额外病例。

有多种评分系统可用于分类乳腺癌风险。Gail评分考虑了年龄、初潮年龄、首次足月妊娠年龄等因素。

特殊情况：早发性卵巢功能不全

早发性卵巢功能不全的情况下，应采用激素替代疗法（HRT）而非MHT，因为外源性激素治疗可以替代卵巢功能衰竭，直到平均绝经年龄（约51岁），从而降低雌激素缺乏引起的发病率和死亡率。176 使用激素替代疗法的早发性卵巢功能不全女性的乳腺癌风险与年龄匹配的对照组相当。176

BRCA携带者进行预防性卵巢切除术（降低风险）

乳腺癌后的注意事项

对于有乳腺癌病史的女性来说，绝经管理是一个重要挑战。通常建议患者在确诊后停止MHT，并避免再次使用。此外，乳腺癌治疗也可能导致早发性卵巢功能不全，其症状往往比典型的绝经症状更为严重。医疗性绝经可能作为治疗策略的一部分，而乳腺癌的内分泌疗法可能会加重绝经症状。

绝经相关泌尿生殖综合征的阴道分娩

局部应用雌激素、保湿剂、雄激素、润滑剂、奥斯佩米芬以及物理治疗（激光和射频设备）可以缓解绝经相关的泌尿生殖综合征并减轻性交疼痛。首先推荐使用保湿剂和润滑剂；如果无效，可以使用局部雌激素或去氢表雄酮。25, 189, 190 每周两次局部应用雌激素（如E2、E3或普罗美斯特林），或使用持续3个月的10 μg E2阴道环，可以有效缓解症状，且不会导致子宫内膜增生。

结论

考虑接受MHT的女性的乳腺癌风险仍然复杂。高质量数据主要来自大型随机对照试验，这些研究表明，仅使用雌激素的MHT可降低风险，而联合使用雌激素和孕激素的MHT则会增加风险。最近的病例对照和人群研究为现代MHT方案提供了更多依据，这些方案与随机对照试验中测试的方案有所不同。同期，乳腺癌的治疗标准也发生了变化，死亡率显著降低。

利益声明

RS声明从Astra Zeneca、Novartis和Exact Sciences获得的演讲酬金；同时获得了Bayer和Novartis提供的会议参与和差旅支持。AG声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢研究培训馆员Lorena Romero在从数据库中提取出版物方面提供的帮助。这项全面的综述是由国际绝经学会在其新的绝经建议背景下委托完成的。