在人体免疫系统中，巨噬细胞扮演着"清道夫"的重要角色，负责清除凋亡细胞以维持组织稳态。髓系细胞触发受体2（TREM2）作为细胞碎片的关键传感器，通过激活DAP12信号通路调控巨噬细胞的胞葬作用（efferocytosis）。然而，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、动脉粥样硬化等慢性炎症疾病中，炎症介质会上调金属蛋白酶ADAM17的表达，导致TREM2在茎部区域被切割，释放可溶性TREM2（sTREM2）而丧失功能。这种蛋白水解过程破坏了持续的TREM2信号传导，与胞葬功能受损和炎症持续直接相关。
为了突破这一治疗瓶颈，Dong等人创新性地设计了一种合成性抗切割TREM2受体（CRT）。这种工程化受体将TREM2的配体结合域与其细胞内信号转导适配器DAP12通过定制设计的茎部和跨膜段直接连接，既消除了ADAM17的切割位点，又绕过了传统适配器招募过程。研究人员进一步开发了磷脂酰丝氨酸功能化脂质纳米粒（pLNP），能够实现巨噬细胞选择性mRNA递送，在病灶部位原位生成CRT工程化巨噬细胞（CRT-Ms）。
在技术方法上，研究团队首先通过构建四种CRT变体并进行功能筛选，最终确定包含TREM2 Ig样结构域、CD8铰链区和DAP12信号域的IV型CRT效果最优。他们合成了基于2,5-二酮哌嗪（DKP）支架的可电离脂质库，优化了pLNP配方，并通过表面修饰sPirb（用于肝脏靶向）或cRGDfk（用于动脉粥样硬化斑块靶向）实现了组织特异性递送。利用HFMCD饮食和HFD-CCl4诱导的MASH模型以及LDLr-KO小鼠动脉粥样硬化模型，评估了CRT的治疗效果。
CRT变体的设计与筛选
研究人员构建了四种CRT变体（I-IV型），通过在Jurkat NFAT-Luci报告系统中评估其信号激活能力和抗切割性能。结果显示，IV型CRT在激活TREM2/DAP12信号方面表现最优，且能完全抵抗ADAM17介导的蛋白水解。与天然TREM2&DAP12复合物相比，CRT不仅信号强度更高，激活速度也更快。
巨噬细胞特异性mRNA递送系统的优化
研究团队开发了基于DKP可电离脂质的pLNP平台，通过掺入磷脂酰丝氨酸（DOPS）实现巨噬细胞靶向。优化后的CRT-pLNPs具有约115nm粒径、低多分散指数（0.18）和高包封效率（87.3%），能有效保护mRNA并促进细胞摄取。
CRT增强巨噬细胞胞葬和抗炎功能
在TREM2-KO巨噬细胞中，CRT表达显著提升了凋亡细胞吞噬能力，即使在IL-1β或PMA诱导的炎症条件下仍保持功能。此外，CRT促进巨噬细胞向抗炎表型极化，降低CD86表达同时增加CD206表达，减少IL-6、TNF-α等促炎因子分泌。
组织特异性CRT-Ms的体内生成
在MASH模型中，sPirb修饰的CRT-pLNPs通过结合肝脏高表达的ANGPTL8实现靶向递送，并在炎症微环境中通过ROS响应性 linker释放DOPS暴露表面。在动脉粥样硬化模型中，cRGDfk修饰的纳米粒通过结合ανβ3整合素增强斑块靶向。两种策略均成功在病灶部位实现CRT的高效表达。
CRT-Ms缓解MASH和动脉粥样硬化
在HFMCD诱导的MASH模型中，CRT治疗显著改善肝脏脂肪变性、纤维化和凋亡细胞积累，降低血清ALT、AST水平和促炎细胞因子。在HFD-CCl4诱导的MASH模型中，CRT效果优于临床药物resmetirom，特别是在抑制炎症方面表现突出。在动脉粥样硬化模型中，CRT-Ms有效减小斑块面积、增加纤维帽厚度、减少坏死核心，显著提升斑块稳定性。
本研究通过合成生物学策略成功构建了抗切割TREM2受体，结合先进的LNP-mRNA递送技术，实现了炎症疾病中巨噬细胞功能的精准调控。CRT不仅克服了天然TREM2在炎症环境中的功能限制，还通过增强胞葬作用和促进炎症消退，为MASH、动脉粥样硬化等疾病提供了新的治疗思路。这种受体工程与靶向递送相结合的方法，为治疗凋亡细胞相关疾病开辟了具有广谱应用前景的新途径。
