一种可解释的人工智能工作流程，结合了自动体积体型成分分析技术，用于预测胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理分级：一项多中心队列研究

本研究通过分析ClinicalTrials.gov和Trialtrove数据库中67项血管畸形药物治疗临床试验，发现北美地区试验占比最高（42%），HHT相关试验完成率最高（45%），VEGF、mTOR和PI3Kα为热门靶点，儿童参与试验比例达58%。研究指出当前试验多处于早期阶段，且存在地理分布不均等问题，建议未来优先开展多中心、实用主义临床试验以优化资源分配。

亲爱的编辑：

血管畸形起源于早期血管形态发生的缺陷和异常的血管生成过程，包括毛细血管、淋巴管、静脉、动静脉以及混合型亚型^{[1, 2]}。这些畸形通常与激活关键信号通路的种系或体细胞突变有关，例如PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK-ERK和G蛋白偶联受体通路，其致病机制与肿瘤发生改变有重叠^[3]。历史上，诸如硬化疗法和手术等治疗方法在处理复杂的血管畸形时效果有限^[4]。因此，抗血管生成药物持续受到关注^[5]。然而，相关证据分布在不同的注册平台上较为零散，且主要以小型、早期阶段的单臂研究为主，这些研究的纳入标准也各不相同。鉴于这些疾病的罕见性和异质性，需要一个统一的注册平台来全面了解这些药物的潜力。为此，我们分析了针对各种血管畸形亚型的已注册药物研究，以期为未来实际可行的临床试验设计提供参考。

本研究于2025年4月18日使用搜索词“Disease: Vascular Malformations”从ClinicalTrials.gov（https://clinicaltrials.gov）和Trialtrove（https://clinicalintelligence.citeline.com）中检索了67项临床试验（排除了非药物治疗方案）。ClinicalTrials.gov是最大的公开临床研究注册平台，而Trialtrove则是一个整合了多个公共注册库和其他来源临床试验信息的商业数据库。所有检索到的数据均经过手动筛选，仅保留了介入性靶向治疗相关的研究，排除了硬化疗法、栓塞、手术和放疗等非药物治疗方法。筛选后，从ClinicalTrials.gov中获得了59项符合条件的试验，从Trialtrove中获得了33项，另有25项同时存在于这两个数据库中。后续分析涵盖了试验的地理位置、阶段、状态、设计、使用的药物以及研究的疾病类型等信息。本研究遵循了TITAN指南2025^[6]。

全球范围内，35项（42%）临床试验在北美进行，其次是欧洲（37%）和亚洲（15%；详见补充数字内容图S1：https://links.lww.com/JS9/G805）。美国是临床试验数量最多的地区，共有31项试验，其次是法国和中国（分别为13项和9项；见图1G）。大多数试验仍处于初步阶段（仅11%为III期，3%为IV期），但近年来这一比例有所上升（见图1A）。学术机构在临床试验的资助中占主导地位，不过制药公司的参与度也在增加（详见补充数字内容图S2：https://links.lww.com/JS9/G805）。

图1：

血管畸形（VMs）相关药物的临床试验分析及趋势。(A) 按阶段划分的VMs药物临床试验年度分布。(B) VMs药物临床试验中涉及的疾病类型及其对应的试验状态。(C) 临床试验中使用的药物及其所针对的疾病类型。(D) VMs药物及其在临床试验中对应的靶点的关系图。图中标记的数值大于3的为显著值。(E) VMs药物临床试验中不同靶点的年度分布。(F) VMs药物临床试验中患者年龄组的分布。(G) 全球各国参与VMs药物临床试验的情况。地图上，一个试验在不同国家设有多个研究站点时会被多次计数，而同一国家内的多个站点则只计数一次。南极洲未被显示。

关于研究设计，所有纳入的试验中，28项试验提供了计划招募的参与者人数，中位数为47人（IQR 27–75人）；38项试验报告了实际招募人数，中位数为23人（IQR 7–53人）。其中，33项（49%）为单臂试验，25项（37%）为双臂试验，7项（10%）包含三个或更多组别（详见补充数字内容图3A：https://links.lww.com/JS9/G805）。在设有对照组的27项试验中，12项（44%）使用了安慰剂，4项（15%）使用了活性药物，7项（26%）同时使用了活性药物和安慰剂作为对照，4项（15%）未使用任何干预措施作为对照（详见补充数字内容图3B：https://links.lww.com/JS9/G805）。干预模型主要以单组（34%，51%）和平行组（25%，37%）分配为主，序贯组（3%，5%）和交叉组（2%，3%）的设计较少见。平行组分配的试验大多为随机化设计（23%，92%），而单组试验通常未明确说明分配方法（34项中的29项，85%；详见补充数字内容图3C：https://links.lww.com/JS9/G805）。

淋巴管畸形（LM）是研究最为广泛的疾病类型，共有6项相关临床试验，其中大部分针对西罗莫司（图1B和1C）。研究遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）的试验完成率最高，主要评估VEGF/VEGFR靶向药物的效果（图1B和1D）。尽管持续有研究进行，但仍有约三分之一的临床试验被暂停、终止或处于未知状态。

临床试验中评估的药物作用机制多样，其中针对VEGF、mTOR和PI3Kα的药物最为常见（图1D）。VEGF相关药物如沙利度胺、贝伐单抗、普萘洛尔等（图1D）被用于治疗多种疾病，如HHT、脑海绵状血管畸形和脑动静脉畸形。这些药物主要针对出血控制，如鼻出血、胃肠道出血和病灶出血。西罗莫司作为一种代表性的mTOR抑制剂，已在15年间被用于治疗缓流性和复杂性血管畸形（图1E）。迄今为止，西罗莫司仍是治疗血管畸形最常用的mTOR抑制剂。PI3Kα抑制剂在过去5年才开始受到关注，这些药物均为最新开发的药物，包括Alpelisib、Taselisib、ART-001、RLY-2608和VT30（图1E），主要用于治疗缓流性血管畸形，如PROS、KTS和CLOVES（图1C）。

由于许多血管畸形在儿童期发病，因此药物的剂量、安全性和耐受性非常重要。超过一半的试验涉及儿童患者，尤其是患有LM、复杂性血管畸形或毛细血管畸形的儿童（图1F）。

总体而言，由于血管畸形的罕见性，相关临床试验数量有限且大多处于早期阶段。LM是研究最为深入的疾病类型，HHT的完成率最高，西罗莫司得到了最广泛的研究，VEGF是最主要的靶点。儿科患者的参与度较高，这要求在考虑早期干预效果时必须关注药物的剂量和安全性问题。一个主要局限性在于，某些仅在地区性数据库中注册的试验可能未被我们的数据来源涵盖，这可能导致地理分布的偏差，使得某些研究药物或患者群体在分析中未被充分反映。

通过梳理全球范围内的试验设计、靶向药物、疾病亚型、年龄组和地理分布模式，可以为未来多中心、实际可行的临床试验提供规划依据，包括对样本量、完成时间的合理预期以及临床相关对照组的筛选。这也有助于在分配资源和设计罕见血管畸形相关研究时，优先考虑研究不足的地区、疾病类型和靶点。