VSMC：AAA中的核心结构细胞
血管平滑肌细胞（VSMC）是主动脉中膜的主要细胞，其功能障碍和死亡长期被认为是破坏动脉壁结构完整性、导致AAA扩张和破裂的关键病理驱动因素。VSMC具有独特的可塑性，能够在收缩表型和合成表型之间转换。在AAA进展过程中，VSMC通过凋亡、焦亡和铁死亡等多种细胞死亡方式而丢失。
表观遗传调控在VSMC表型调节中起关键作用。研究发现，干扰素调节因子3（IRF3）通过诱导染色质重塑抑制SMC收缩基因的表达。BAF60c作为SWI/SNF染色质重塑复合体的一个亚基，通过改变核小体定位和染色质可及性，在表观遗传调控中扮演重要角色。此外，血管周围交感神经在调节VSMC表型中也至关重要。交感神经过度激活导致去甲肾上腺素释放增加，通过细胞外ATP（eATP）/P2rx4/p38信号通路促进VSMC表型转换，从而显著推动AAA发展。
在VSMC死亡通路方面，研究发现AAA患者和AAA小鼠模型中的VSMC均表现出神经节苷脂GM3及其合成酶GM3合成酶（ST3GAL5）水平显著降低。GM3的下调导致铁沉积，引发VSMC铁死亡。虽然消皮素D（GSDMD）是焦亡的已知执行者，但在AAA背景下，其上调通过内质网应激-CHOP通路促进鸟氨酸脱羧酶1（ODC1）表达，其代谢产物腐胺可调节VSMC表型和炎症状态，从而促进AAA进展。
内皮细胞：血管稳态的守门人
内皮功能障碍日益被认为是AAA发病机制中的关键起始因素。在高胆固醇血症小鼠模型中，香烟烟雾暴露通过增强内皮细胞衍生的集落刺激因子-1（CSF-1）介导的单核细胞募集，加剧血管炎症并促进动脉瘤形成。药理学抑制CSF-1或其受体（CSF-1R）可显著降低动脉瘤发生率。
内皮细胞还通过一氧化氮（NO）调节血管张力和白细胞粘附，内皮型一氧化氮合酶（NOS3）缺陷易导致AAA形成，尤其是在存在血管损伤（如吸烟）的情况下。最近研究还揭示了内皮离子通道潘尼辛1（Panx1）在AAA进展中的作用，其通过介导ATP释放促进中性粒细胞募集，并通过P2 × 7受体激活巨噬细胞，以及通过P2Y2信号通路调节VSMC活化和血管重塑。此外，内皮细胞具有机械感觉能力，能检测和转导血流动力学机械力。细胞骨架支架蛋白血管动蛋白样2（AmotL2）将机械信号从质膜传递到核膜，内皮AmotL2缺陷导致血管炎症增强和AAA形成。
免疫细胞：慢性炎症和组织降解的协调者
巨噬细胞启动并维持AAA炎症
单细胞RNA测序分析显示，在弹性蛋白酶处理的小鼠模型中，主动脉壁内巨噬细胞数量持续随时间增加。功能聚类分析揭示了巨噬细胞亚群间显著的功能异质性。来自单核细胞的炎症性巨噬细胞高表达促炎介质和蛋白酶（如MMP9、组织蛋白酶），而来自单核细胞的修复性巨噬细胞则富含Arginase 1和IL-10。研究还确定了两种不同的常驻巨噬细胞亚群：一种富含细胞因子产生，另一种具有自我更新潜力。值得注意的是，传统的M1/M2极化标记物无法清晰区分这些群体。
在动脉粥样硬化小鼠中，暴露于弹性蛋白酶可促进单核细胞募集，将AAA形成与现有血管疾病联系起来。斑块内的TREM2⁺巨噬细胞有助于弹性蛋白降解和血管壁削弱。TREM-1表达定位于AngII诱导模型中的Ly6CHi 巨噬细胞，可放大炎症性单核细胞募集和局部细胞因子产生。RNA编辑酶ADAR1与Drosha相互作用驱动血管炎症和动脉瘤发展，其造血细胞特异性缺失显著减轻主动脉扩张和弹性蛋白降解。 paradoxically，巨噬细胞衍生蛋白MMP12最近被验证具有保护作用，其缺失通过激活补体和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成促进AAA形成。
中性粒细胞加剧血管炎症和血管壁退化
中性粒细胞大量存在于动脉瘤壁外层和管腔内血栓（ILT）中，通过释放蛋白水解酶参与细胞外基质（ECM）降解。单细胞RNA测序研究显示，人AAA组织中金属内肽酶阳性（MME+ ）中性粒细胞富集，这些细胞高表达ADAM和ADAMTS家族成员。空间转录组图谱显示这些中性粒细胞定位于CCL5⁺巨噬细胞附近。
中性粒细胞还通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）参与AAA。NETs的循环标志物在AAA患者中显著升高，且与疾病严重程度相关。NETs可通过抑制PI3K/AKT信号通路诱导VSMC铁死亡。间充质干细胞来源的细胞外囊泡（EVs）可减少AngII诱导的AAA中NET的释放。针对NET的治疗剂在作用于ILT内部时最有效，可限制中性粒细胞活性和动脉瘤进展。
嗜酸性粒细胞的潜在保护作用
嗜酸性粒细胞浸润在人和实验性AAA病变中均有观察到，其似乎通过分泌IL-4和阳离子蛋白（如mEar1）发挥保护作用。这些介质促进巨噬细胞和单核细胞向抗炎表型极化，并抑制血管细胞中的NF-κB激活，从而限制主动脉炎症。研究还发现，2型固有淋巴细胞促进嗜酸性粒细胞分化，进而减少VSMC凋亡，抑制内皮粘附分子表达，并限制促炎Ly6CHi 单核细胞的极化。
AAA中的适应性免疫细胞
在AAA患者中检测到针对正常主动脉蛋白的IgG自身抗体，提示疾病发病机制中存在自身免疫成分。在弹性蛋白酶诱导的AAA模型中，T细胞比例显著增加，而B细胞水平相对较低。
T细胞不仅通过产生细胞因子影响AAA进展，还通过代谢调节其他免疫细胞。浸润的T细胞上调丙酮酸激酶肌肉同工酶2，释放含有较高水平磷脂和多不饱和脂肪酸的EVs。这些EVs诱导巨噬细胞铁积累和脂质过氧化，从而加剧血管炎症。调节性T细胞（Tregs）可能提供反调节机制。研究发现，在PPE诱导的模型中，Tregs在AAA进展过程中从外周循环中被逐渐募集。Tregs表达Tff1，通过ERK1/2通路抑制VSMC凋亡，从而对抗AAA。
主动脉的局部微环境
ILT：炎症和蛋白水解活动的储存库
约70-80%的AAA患者会形成非闭塞性ILT。转录组分析显示ILT富含血小板相关基因，包括糖蛋白VI（GPVI）。功能上，实验模型中GPVI缺陷导致中性粒细胞和血小板浸润减少，循环中MMPs和骨桥蛋白（OPN）水平降低，并保留VSMC收缩表型和活力。血小板还促进巨噬细胞浸润和主动脉壁局部OPN表达，从而增强ECM降解、血小板粘附和ILT形成。机械激活的血小板也增加血小板衍生MMPs的表达和活性。
PVAT：主动脉炎症和重塑的动态调节器
PVAT作为双向信号枢纽，感知血管壁释放的信号并向内传递信号以维持血管稳态。在AAA背景下，PVAT被激活并发生表型变化，有助于疾病进展。血管损伤后，邻近的PVAT发生米色化，其特征是产热基因表达增加和分泌谱改变。这种转变导致神经调节蛋白4的释放，通过促进替代性巨噬细胞激活和抑制促炎信号来调节局部炎症。除了分泌脂肪因子的脂肪细胞外，PVAT内的血管周围基质细胞（PVSCs）也发挥着不可或缺的作用。SM22α+ PVSCs通过PGC1α-YAP信号轴维持脂肪生成和肌纤维生成之间的平衡。PGC1α的缺失会破坏这种平衡，使PVSCs向肌成纤维细胞样表型倾斜，从而加速AAA形成。
全身性调节因子：通过血脂、肠道微生物群和性激素影响AAA
血脂异常：AAA的关键全身性驱动因素
研究发现，升高的甘油三酯（TG）水平以TG水平依赖性方式驱动AAA发展。高TG水平加速PPE模型中的动脉瘤扩张。机制上，过量的TG损害赖氨酰氧化酶（LOX）的成熟和酶活性，该酶是ECM中胶原和弹性蛋白交联的关键酶。全基因组关联研究将脂质代谢确定为AAA发病机制的核心通路。流行病学研究也将升高的脂蛋白(a)水平与AAA风险增加联系起来。相比之下，高胆固醇血症（升高的LDL-C和总胆固醇）在AAA中的作用似乎依赖于模型。在表达PCSK9功能获得性突变体的C57BL/6J小鼠中，高胆固醇血症加速动脉瘤形成。然而，有研究报道高胆固醇血症并不显著影响PPE诱导的AAA中的动脉瘤进展。
肠道微生物群：AAA中的代谢和免疫调节剂
研究发现AAA患者的肠道微生物群在组成和代谢谱上均发生显著改变。重要的是，将AAA患者的粪便微生物群移植到ApoE缺陷小鼠中，会导致中性粒细胞浸润和NET形成增加，从而加速AAA进展。另有研究证实，肠道微生物群促进脾脏单核细胞向主动脉壁迁移。口服（而非腹腔内）抗生素可减少脾脏单核细胞丰度并抑制AngII诱导的单核细胞向主动脉动员。另一个显著的贡献者是三甲胺N-氧化物（TMAO），这是一种源自肠道微生物群的促炎代谢物。在两个独立的患者队列中，升高的循环TMAO水平始终与AAA的发生和进展相关。TMAO通过促进内质网应激加剧AAA，而其抑制可显著减轻动物模型中的AAA形成和进展。
性激素：AAA性别二态性的关键调节因子
流行病学研究一致表明AAA在男性中的患病率显著高于女性，而女性的动脉瘤往往生长更快且临床结局更差。性激素信号已成为AAA发病机制中这些性别差异的关键因素。研究发现雄激素通过抑制T细胞中程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的表达加剧动脉瘤形成。在吸烟相关的AAA中，尼古丁暴露显著增加雄性小鼠腹主动脉中MMP2的表达，从而以性别特异性方式放大AngII诱导的动脉瘤形成。此外，研究表明雄激素（而非雌激素）下调主动脉壁中的LOX活性，导致观察到的AAA形成性别二态性。值得注意的是，虽然男性性别是AAA发展的最强风险因素之一，但女性患者却表现出矛盾的较差临床结局。研究发现女性在主动脉手术后存活出院率比男性低25%。一项多中心回顾性队列研究显示女性围手术期和长期死亡率更高，这可能归因于就诊年龄较大和慢性肾病患病率较高。
治疗意义与未来方向
靶向VSMC死亡和线粒体功能障碍
开发VSMC程序性死亡的靶向抑制剂可能改善AAA结局。研究确定了抑制坏死性凋亡蛋白功能的关键靶点，并开发了小分子抑制剂，可显著改善小鼠模型中由坏死性凋亡诱导的AAA。线粒体功能障碍是VSMC死亡的关键驱动因素。由ApoA1模拟肽和磷脂组成的合成高密度脂蛋白可保持线粒体稳态并抑制AAA进展。天然化合物也具有治疗潜力。从丹参中提取的活性成分隐丹参酮通过靶向VSMC中的Keap1-Nrf2-GSDMD-焦亡轴，显示出作为AAA治疗药物的潜力。
免疫细胞调节和人源化模型
除了维持健康VSMC表型的策略外，特异性调节免疫细胞是AAA中一个有前景的治疗途径。研究人员开发了通过纳米沉淀法制备的本质上抗炎的纳米颗粒，可有效抑制NET形成并抑制CaCl2 诱导模型中的AAA进展。此外，研究人员通过将人内乳动脉原位移植到免疫缺陷NSG小鼠体内，建立了一种新型人源化AAA模型，便于在近乎人体的主动脉环境中研究人类单核细胞功能。
细胞间通讯作为治疗靶点
靶向细胞间通讯是一种新兴的、有前景的AAA预防和治疗策略。配体-受体相互作用分析揭示了AAA组织中信号通路的显著上调。例如，髓系细胞与VSMCs之间的相互作用包括IL34/CSFR、CCL2/CCR2、JAG/Notch2、TGFB1/TGFB1R和CXCL12/CXCR4，而T细胞与VSMCs之间的相互作用包括FGF2/CD44、LTB/LTBR、FAM3c/LAMP1和TNFSF12/TNFRSF25。Ang II诱导的AAA小鼠模型的空间转录组分析确定了主动脉壁内VSMCs和表达GPNMB的巨噬细胞之间的直接空间邻近性。
抗血栓治疗：AAA中的风险与获益平衡
关于抗血栓治疗是否能给AAA带来临床获益仍存在争议。临床前研究表明抗血小板治疗可减轻动脉瘤负荷，但临床转化结果不一致。一项评估P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛对小型AAA患者疗效的随机对照临床试验发现其对动脉瘤生长无显著影响。一种可能的解释在于ILT的双重作用。抗血栓治疗可能限制血小板驱动的炎症并减轻蛋白水解损伤，但同时可能损害动脉瘤壁的机械稳定性。
干细胞来源的细胞外囊泡与纳米技术
基于干细胞的AAA疗法主要通过旁分泌机制发挥保护作用，即由EVs和外泌体介导，作用于主动脉壁内的靶细胞以抑制动脉瘤形成和生长。来自健康供者间充质干细胞（MSCs）的外泌体携带miR-19b-3p，通过调节MST4/ERK/Drp1通路保护 against AngII诱导的AAA和VSMC衰老。同样，富含烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的MSC来源的EVs可减轻细胞DNA损伤和氧化磷酸化缺陷。为了克服干细胞治疗的局限性，研究人员开发了基于纳米技术的解决方案。例如，研究人员设计了磁共振成像可追踪的外泌体纳米马达，结合磁场导航和过氧化氢酶驱动的趋化性，从而显著增强MSC来源的外泌体向AAA病变的靶向递送。
靶向全身性调节因子
肠道微生物群对AAA的影响主要源于微生物组成和代谢物的失衡，因此提出了旨在消除有害因素和增强有益因素的治疗策略。抑制TMAO产生可显著减小小鼠模型中的动脉瘤大小和严重程度，表明其是AAA干预的一个有前景的代谢靶点。虽然尚未在AAA中进行广泛研究，但口服益生菌补充剂在肾损伤和肾衰竭中显示出良好的疗效和耐受性。
随着脂质代谢在AAA发病机制中的作用日益明显，控制血脂水平和相关代谢因素可能成为关键的预防和治疗方法。重要的是，用反义寡核苷酸治疗性沉默Angptl3可显著减弱人APOC3转基因小鼠和Apoe缺陷小鼠的动脉瘤形成。他汀类药物长期以来用于降脂，在AAA治疗中也显示出前景。一项为期五年的前瞻性队列研究显示，高剂量他汀类药物治疗与男性小型动脉瘤患者的AAA生长速率减慢相关。
生物标志物发现与影像学进展
目前，最大主动脉直径仍然是诊断和评估AAA预后的金标准。然而，该指标在预测破裂风险或早期疾病检测方面缺乏敏感性和特异性。新兴研究提供了跨越分子和影像学模式的 promising 候选物。ILT日益被认为是生物标志物相关分子的储存库。可溶性糖蛋白VI（GPVI）作为一种血小板特异性激活标志物，与动脉瘤生长速率的相关性优于D-二聚体等传统标志物。循环单核细胞也可能作为潜在的生物标志物。此外，一些病例对照研究已确定血液中性粒细胞和淋巴细胞水平与AAA存在之间存在显著关联。
影像学技术的进步进一步提高了早期检测和预后评估AAA的能力。例如，趋化因子受体CXCR4已成为血管疾病中免疫细胞募集的 promising 分子标志物。研究人员开发了Fe3 O4 -anti-CXCR4-PE探针，能够使用磁性颗粒和荧光成像检测小鼠AAA模型中的免疫细胞和发炎的血管细胞，实现全身炎症的实时可视化。
PVAT为基础的影像学生物标志物也具有相当大的潜力。最初为量化冠状动脉疾病局部血管炎症而开发并验证的脂肪衰减指数，在AAA中显示出初步的实用性。回顾性研究报道，计算机断层扫描血管造影上PVAT衰减值升高与AAA进展独立相关。此外，影像组学分析显示，PVAT的纹理和结构特征（如较高的表面积体积比和异质性）与EVAR后动脉瘤扩张相关。
结论
腹主动脉瘤仍然是一种危及生命的血管疾病，除手术干预外治疗选择有限。单细胞和空间转录组学的最新进展，连同对人类组织和动物模型的机制研究，显著加深了我们对这种疾病多因素性质的理解。这些研究揭示了一个涉及病变相关细胞（VSMC、EC和免疫群体）、局部血管微环境（ILT和PVAT）以及全身性调节因子（脂质代谢、肠道微生物组和性激素）的复杂相互作用网络，它们共同驱动动脉瘤的起始和进展。重要的是，这一不断扩展的知识体系揭示了多个治疗切入点。虽然持续的机制探索仍然至关重要，但未来的努力必须日益强调临床转化。关键优先事项包括开发用于早期检测和风险分层的稳健生物标志物、改进无创影像技术，以及在人性化或患者代表性模型中验证研究结果，为AAA机制引导的个性化治疗新时代铺平道路。
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