李善聪|秦伟琪|魏思怡|李波|冷佳慧|肖健|陈云辉|尚婷慧子|李彤|乔宇|于增艳|刘万强|李成冲|王娜|康璐|孙丹赫|赵玉环|卢思迪|孙卫东|李平
中国黑龙江省齐齐哈尔市齐齐哈尔医科大学第二附属医院精神病学系，邮编161006
摘要
背景
主要精神疾病（MPDs），包括精神分裂症（SZ）、双相情感障碍（BD）、重度抑郁障碍（MDD）和强迫症（OCD），根据临床症状被划分为不同的诊断类别。然而，神经影像学研究表明，这些MPDs具有相似的大脑结构和功能特征。本研究旨在基于跨诊断样本的灰质体积（GMV）探索MPDs的潜在亚型。
方法
我们招募了84名MPDs患者（22名SZ患者，22名BD患者，18名MDD患者，22名OCD患者）和39名健康对照组（HCs）。使用基于体素的形态测量（VBM）和动态功能连接（dFC）分析来研究静息状态下整个大脑的GMV及其动态特征。通过判别分析（HYDRA）方法来识别MPDs的亚型。
结果
研究发现了两种不同的亚型：亚型I（S-I）在皮下脑区表现出GMV增加，而亚型II（S-II）在大脑皮层区域表现出GMV减少。S-I和S-II患者在静息状态下连接的边缘区域的dFC值均降低。在S-II患者中观察到总GMV与疾病持续时间之间存在负相关。
结论
本研究结果可能有助于理解MPDs的发病机制和生物学分类。
引言
精神疾病的高发对社会造成了巨大的经济和疾病负担（Chang等人，2021；Charlson等人，2019；Yang等人，2024）。主要精神疾病（MPDs），包括精神分裂症（SZ）、双相情感障碍（BD）、重度抑郁障碍（MDD）和强迫症（OCD），主要基于临床症状被划分为不同的诊断类别。然而，不同的MPDs表现出重叠的临床症状，而单一精神疾病的临床表现也存在很大差异（Cao等人，2022；Mizuno等人，2020；Nguyen等人，2022）。因此，当前的研究侧重于根据内在生物学特征而非临床症状对精神疾病进行分类（Chang等人，2021；Ding等人，2024；Ji等人，2024）。
SZ、BD、MDD和OCD在大脑结构和功能上具有相似的特征。例如，BD和MDD患者在额叶和颞叶区域的皮层厚度减少；SZ和BD患者在双侧扣带回和胼胝体的分数各向异性（FA）值降低（Cheon等人，2022）。此外，在SZ、BD、MDD和OCD中都观察到矢状层和后丘脑辐射区的FA值降低（Kochunov等人，2022）。另外，在SZ、BD和MDD中还发现右梭状回、右海马体和右海马旁回在静息状态下的低频波动（ALFF）动态幅度增加（Zhang等人，2022）。因此，这些相似的大脑结构或功能特征使得基于内在生物学特征对MPDs进行分类成为可能（Chang等人，2021；Ji等人，2024）。
先前的研究尝试根据大脑结构或功能对MPDs进行分类。例如，Hermens等人使用层次聚类方法在SZ、BD、MDD和焦虑症患者中识别出三个不同的簇：簇1在特定脑区表现出FA增加，簇2在广泛脑区表现出FA降低，簇3在广泛脑区表现出FA增加（Hermens等人，2019）。同样，Chang等人使用集成聚类方法在SZ、BD和MDD患者中识别出两种不同的亚型，这些亚型在静息状态下的ALFF模式相反（Chang等人，2021）。然而，这些研究中使用的无监督机器学习技术没有考虑患者与健康对照组（HCs）之间的差异（Yao等人，2023）。通过判别分析（HYDRA）的异质性分析是一种半监督分析方法，它利用线性最大边距生成的凸多边形来区分患者和HCs（Chen等人，2024；Ding等人，2024）。
传统上，人脑被视为一个静态实体，但实际上不同脑区的功能随时间表现出动态特征（Song等人，2024）。动态功能连接（dFC）能够有效捕捉不同脑区中血氧水平依赖（BOLD）信号的时间和频率特定细节，并已被用于探索MPDs的病理生理学（Al-Hiyali等人，2021；Ding等人，2023；Zou等人，2024）。
在这项研究中，我们旨在使用HYDRA方法在跨诊断样本中探索MPDs的潜在亚型。此外，还将研究不同亚型在静息状态下的dFC模式以及GMV/dFC与各亚型临床特征之间的相关性。我们假设基于GMV可以识别出MPDs的潜在生物学亚型，并且不同亚型在静息状态下会表现出不同的GMV和dFC模式。
受试者
研究包括22名SZ患者、22名BD患者、18名MDD患者、22名OCD患者以及39名HCs。两名精神科医生使用DSM-5第一轴障碍-患者版本（SCID-I/P）对MPDs进行了诊断。HCs来自社区，通过非患者版本的SCID-I/NP进行了评估。研究使用了阳性与阴性症状量表（PANSS）、青年躁狂评定量表（YMRS）、17项汉密尔顿抑郁量表（17-HAMD）、耶鲁-布朗强迫症量表（Y-BOCS）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）。
人口统计学和临床数据
SZ、BD、MDD和HCs患者在性别、总脑容量（TIV）或大脑体积（FD）方面没有显著差异（所有P > 0.05）。然而，在年龄、教育水平和疾病持续时间方面存在显著差异（所有P < 0.05）（表S1）。
亚型分析结果
当使用268个脑图谱时，ARI达到峰值（0.93），最优亚型数量为两个（图1）。因此，识别出两种MPDs亚型：亚型I（S-I，n = 34，占MPDs样本的40.48%）和亚型II（S-II，n = 50，占59.52%）。
讨论
在这项研究中，我们使用HYDRA方法基于GMV识别出两种潜在的MPDs亚型。S-I表现出GMV增加，而S-II与HCs相比表现出广泛的GMV减少。S-I和S-II患者在连接的边缘区域的dFC值均降低。此外，S-II患者的总GMV与疾病持续时间呈负相关。这些发现在不同脑图谱和参数设置下具有高度可重复性。
在当前研究中，皮下区域的GMV增加...
结论
在这项研究中，我们基于GMV识别出两种MPDs亚型，这些亚型在静息状态下表现出不同的GMV和dFC模式。这些发现可能有助于理解MPDs的发病机制和生物学分类。
资助
本研究得到了黑龙江省卫生健康委员会科研项目（20230303090435）、中国黑龙江省自然科学基金（LH2023H099）、齐齐哈尔医科大学优势特色学科建设项目（QYZDXK-006）和齐齐哈尔医科大学研究生创新基金项目（QYYCX2023-54）的资助。
伦理批准和参与同意
本研究获得的实验批准来自齐齐哈尔医科大学医学伦理委员会。此外，所有研究参与者及其法定监护人都在入组前根据《赫尔辛基宣言》提供了书面知情同意。
CRediT作者贡献声明
李善聪：撰写——原始草案，验证。
秦伟琪：正式分析，数据管理。
魏思怡：正式分析，验证。
李波：研究。
冷佳慧：软件处理。
肖健：研究。
陈云辉：研究。
尚婷慧子：研究。
李彤：研究。
乔宇：研究。
于增艳：研究。
刘万强：研究。
李成冲：研究。
王娜：研究。
康璐：研究。
孙丹赫：研究。
赵玉环：研究。
CRediT作者贡献声明
李善聪：撰写——审阅与编辑，验证。
秦伟琪：正式分析，数据管理。
魏思怡：验证，正式分析。
李波：研究。
冷佳慧：软件处理。
肖健：研究。
陈云辉：研究。
尚婷慧子：研究。
李彤：研究。
乔宇：研究。
于增艳：研究。
刘万强：研究。
李成冲：研究。
王娜：研究。
康璐：研究。
孙丹赫：项目管理，数据管理。
利益冲突声明
作者没有需要报告的财务或个人利益冲突。
致谢
作者感谢所有为这项研究做出贡献的人士。
