摘要
心脑轴（Heart-Brain Axis, HBA）是整合神经系统与心血管系统之间复杂双向交互的生理通路，它不仅调控心血管功能的神经调节，也介导心血管状态对脑健康的影响。新近证据表明，即使在没有明显疾病的情况下，心脏、主动脉弓和颅外动脉的亚临床改变也会导致脑损伤和认知功能脆弱性。本综述综合了当前关于亚临床心脑轴功能障碍如何影响大脑结构和功能的知识，重点阐述了中枢与自主神经通路以及激素信号在驱动神经功能衰退中的作用。同时讨论了与无症状脑损伤、认知衰退和痴呆相关的关键生物标志物，强调了其在早期风险分层和作为预防性干预靶点的潜力。此外，还概述了连接亚临床心脑轴功能障碍与不良脑结局的机制通路，指出了当前证据的主要空白，并提出了旨在通过早期检测和风险降低来维护脑健康的未来研究和临床试验的优先方向。
非标准缩写与首字母缩略词
AFib（心房颤动）、CFPWV（颈-股动脉脉搏波传导速度）、GDF-15（生长分化因子-15）、GMV（灰质体积）、HBA（心脑轴）、HRV（心率变异性）、NP（利钠肽）、RAS（肾素-血管紧张素系统）、SCI（亚临床脑梗死）、TBV（全脑体积）、WMH（白质高信号）。
方法
我们检索了PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Web of Science数据库中关于心脑轴和亚临床心血管功能障碍的英语人类研究。未设出版日期限制，但重点参考了最新和高质量的研究。结合布尔运算符（AND/OR）使用医学主题词和自由词关键词，覆盖心脏、血管和神经学领域，以捕捉与心脑交互相关的研究。仅在机制部分为说明潜在生物学通路和最新机制证据时，纳入了非人类实验研究。
心脑交互的通讯机制
心脏与大脑之间的通讯通过多个相互关联的通路进行，这些通路整合了神经、激素、血管和免疫机制。这些系统共同维持心血管稳态，同时影响大脑结构和功能，其失调会导致认知衰退和脑损伤。
神经通路
自主神经系统是中枢神经系统与心脏之间的主要桥梁。交感神经和副交感神经输出，由皮层、皮层下和脑干区域（包括岛叶皮层、丘脑和延髓中枢）协调，共同调节心脏功能。压力感受器和化学感受器提供关于血压、氧气和二氧化碳的持续传入信号，确保系统血流动力学和脑灌注的动态调节。中枢自主神经枢纽（如岛叶）的损伤可导致心脏自主神经调节失调，而自主神经系统失衡则会损害脑血流和认知功能。除了这种中枢调节，心脏内部还通过位于心房心外膜的内在心脏神经节（常被称为“心脏的小脑”）进行并行控制。这些神经元可以局部处理来自大脑的信号和心脏自身的感觉输入。实验研究表明，这些神经元与交感和副交感通路相互作用，共同调节心律和自主神经功能。
肾素-血管紧张素系统
心输出量的亚临床降低可激活全身性和脑内的肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）信号。血管紧张素II通过AT1 受体发挥作用，促进血管收缩、交感神经激活和氧化应激，而AT2 受体信号则对抗这些效应。脑内和外周RAS通路的过度激活与内皮功能障碍、神经血管解偶联和神经炎症相关，这些机制可降低脑自动调节能力，加速小血管损伤和认知衰退。
激素信号
心脏通过分泌利钠肽（Natriuretic Peptides, NPs）（心房利钠肽、脑利钠肽、C型利钠肽）发挥内分泌器官的功能，这些肽类调节全身液体和血容量以及血管张力。循环利钠肽水平升高，即使在无明显心力衰竭的情况下，也与亚临床脑损伤和认知脆弱性相关。其他应激反应性激素通路——包括下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感-肾上腺髓质系统——也参与心脑轴通讯，其慢性失调与血管损伤、情绪障碍和加速的认知衰退有关。脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）/TrkB通路已成为心脏功能的重要激素和局部调节因子。在缺血应激下，心肌细胞通过β3 -肾上腺素能受体信号增加BDNF表达，支持血管生成、神经元修复和心肌保护。临床上，低循环BDNF水平与不良心脏重构、较高的NT-proBNP以及心力衰竭患者较差的预后相关。在细胞水平，持续的BDNF/TrkB信号通过Ca2+ /钙调蛋白依赖机制维持正常的收缩和舒张功能。通过其自分泌/旁分泌作用，BDNF补充了β-肾上腺素能信号，在应激适应过程中连接了神经和心脏反应。
神经免疫通路
交感神经激活和脑损伤均可触发全身免疫反应，对心肌和脑血管产生下游影响。炎症细胞因子、微囊泡和氧化应激导致内皮功能障碍、血脑屏障破坏和神经血管耦合改变。实验和临床研究表明，卒中、蛛网膜下腔出血甚至亚临床心肌损伤后的过度免疫激活，可通过相互反馈环路恶化脑结局并损害心脏功能。实验研究还表明，心脏特异性过表达腺苷酸环化酶8型会导致心率和收缩力持续增加，大脑将此解读为持续的类似运动状态。这种心脏驱动的反馈改变了神经活动模式，表明心脏的功能状态可以直接影响中枢调节。
总之，这些机制阐明了心脑轴的复杂性。神经、激素、血管和免疫信号动态交互以维持稳态，但一旦失调——即使在亚临床水平——就会为脑低灌注、小血管损伤和认知衰退创造条件。
心脑轴生物标志物
识别与早期脑损伤相关的生物标志物为临床前检测和干预提供了关键窗口，具有预防进展为明显神经系统疾病的潜力。
血液生物标志物
利钠肽，尤其是N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP），是与亚临床脑损伤相关的研究最广泛的HBA生物标志物之一。升高的NT-proBNP水平始终与隐匿性脑病变相关，如白质高信号，且独立于传统心血管危险因素、心力衰竭和其他合并症。在4029名社区居住的老年人中，我们观察到升高的NT-proBNP水平与较小的全脑体积相关，这主要由灰质体积减少驱动。同样，在年轻成人冠状动脉风险发展研究的一个子研究中，较高的NT-proBNP水平与中年成年人较小的灰质体积相关，其中最强的区域关联出现在颞叶——一个对认知功能至关重要的区域。在另一项对2397名无卒中和痴呆的个体的队列研究中，NT-proBNP每增加一个标准差，相当于灰质体积损失1.2年、白质病变负担增加1.4年以及白质完整性下降3.9年。升高的NT-proBNP水平也与多个领域的较差认知表现相关，包括整体认知、处理速度和执行功能——即使在无临床心力衰竭且NT-proBNP水平正常范围内的个体中也是如此。抑郁症状同样与较高的NT-proBNP水平相关，且独立于心输出量。纵向研究支持NT-proBNP在预测未来认知衰退和痴呆风险中的作用。在一个6040人的队列中，较高的NT-proBNP水平与10年痴呆风险增加相关，特别是血管性痴呆。在动脉粥样硬化多民族研究中，约3年内NT-proBNP增加25%与痴呆风险增加55%相关。有趣的是，鹿特丹研究的结果表明，升高的NT-proBNP与中位随访5.5年内的较快认知衰退相关，但不一定与加速的脑实质体积损失相关。NP受体在脑和脑血管内皮中大量表达，升高的NPs与动态脑自动调节功能降低相关。
心脏肌钙蛋白是心肌损伤的敏感生物标志物，是与脑损伤和认知功能障碍相关的另一类心脏标志物。在一项对9472名无心血管疾病的成年人的研究中，高敏心肌肌钙蛋白T水平升高与较差的认知表现和13年内较高的血管性痴呆风险相关，提示亚临床心肌损伤与脑血管病理之间存在联系。类似地，对患者进行4年随访的莱顿85岁以上研究也报告，高敏心肌肌钙蛋白T水平与老年人群认知功能下降相关。此外，在柏林老龄化研究II中，较高水平的高敏肌钙蛋白I与4年随访期内通过数字符号替换测试测量的较低执行功能和处理速度相关。有趣的是，芬兰风险因素人口调查对7114名参与者的研究显示，当独立于NT-proBNP水平评估时，高敏肌钙蛋白I与痴呆之间没有显著关系。先前的研究提示肌钙蛋白与不良脑结局之间可能存在年龄依赖性关联。一项旨在评估不同年龄组中NT-proBNP和心肌肌钙蛋白T水平与脑损伤联系的横断面调查显示，仅在年龄≥60岁组中与较差记忆力有显著关系。然而，在60岁以下的患者中，较高的NT-proBNP与较小的灰质体积和较高的白质高信号体积有显著关系。肌钙蛋白T水平仅与白质高信号体积有临界显著关系，且与其他脑损伤因素无关。
生长分化因子-15是另一种心脏应激生物标志物，被引入作为心血管疾病和心力衰竭的预测因子。在一项对3374名无卒中和痴呆的个体的弗雷明汉后代研究中，较高的GDF-15水平与较低的全脑体积和较高的白质高信号体积相关。此外，可溶性致癌抑制因子2是另一种心脏应激生物标志物，在该研究的4年随访MRI中与较低的全脑体积相关。弗雷明汉研究中的一项研究显示，升高的GDF-15与较高的白质高信号和较低的全脑体积相关。在该研究中，较高的GDF-15水平也与中位随访11.8年内的全因痴呆风险较高相关。
心脏结构与功能生物标志物
越来越多的证据表明，基于人群背景下的心脏结构和功能的亚临床改变可预测广泛的不良脑结局。在鹿特丹研究中，舒张功能障碍的标志物——特别是升高的早期与晚期心室充盈比和延长的二尖瓣血流减速时间——与无症状腔隙性梗死以及未来卒中和痴呆风险增加相关。弗雷明汉后代队列的数据显示，心脏指数与全脑体积呈正相关，提出2.9 L/min/m2 的心脏指数阈值作为脑健康的界限。心脏指数值在2.5至2.9之间的个体，虽然临床正常，但表现出亚临床脑损伤的风险。在一项对2584名无卒中个体进行8.7年前瞻性随访的研究中，通过心脏MRI测量的射血分数降低和左心室心尖峰值应变受损所显示的左心室损伤，与缺血性卒中和早发性痴呆的较高发病率相关。年龄、基因/环境易感性-雷克雅未克研究的结果表明，每减少10 mL每搏输出量，全脑体积减少4.4 mL，灰质体积减少3.7 mL。类似地，心输出量减少1 L/min与全脑体积和灰质体积均减少3.9 mL相关。两项基于英国生物银行数据的基于人群的研究发现，左心室射血分数与较大的白质高信号负担显著相关。一项对10888名个体的荟萃分析证实，收缩功能标志物（左心室射血分数、缩短分数）降低与较小的全脑体积相关。舒张功能受损，特别是较高的E/A比值，也与较小的白质体积相关，而减速时间的作用较弱。关于左心室肥厚，一项对4233名老年人使用心电图Sokolow-Lyon指数的研究发现，较高的左心室肥厚评分与3.2年随访期内选择性注意力、处理速度和记忆领域的较差表现相关。类似地，一项对年轻成年人进行的25年纵向研究表明，左心室质量指数增加可预测晚年较差的认知结局。社区动脉粥样硬化风险研究的数据显示，左心室质量指数和左心室壁厚度增加——慢性后负荷增加的标志物——与较大的白质高信号负担和较高的无症状脑梗死几率显著相关。这些关联未在左心室腔大小或峰值纵向应变中观察到。有趣的是，较高的左心室射血分数与腔隙性梗死风险降低相关，但与皮层梗死无关。最后，一项对25562名参与者涉及31项研究的荟萃分析发现，左心室肥厚和较高的左心室质量与较大的白质高信号、腔隙性脑梗死和脑微出血负担相关，其中向心性左心室肥厚的关联最强。心血管异常与脑病变研究也调查了左心房结构和功能，显示较大的左心房体积和储备功能降低与白质高信号负担增加和无症状脑梗死相关。社区动脉粥样硬化风险研究队列的结果支持了这一点，该研究显示左心房功能降低预测中位随访6年内的痴呆风险较高。心房肌病的电生理标志物似乎也相关：心电图上的异常P波指数与脑梗死和脑微出血的较高患病率相关，即使在没有心房颤动的情况下。在一项大型社区动脉粥样硬化风险研究人群中，异常P波指数与25年内的认知功能障碍风险增加相关。
心脏自主神经与电生理失调生物标志物
心脏电路改变，如心率变异性或心律失常，被认为是亚临床脑损伤的潜在因素。在一个对680名窦性心律个体进行24小时血压和心率监测的队列中，夜间心率升高与较高的白质高信号体积相关。在该研究中，未发现日间心率和心率变异性的类似关联。为调查心率变异性（定义为连续心跳间隔的变异）与认知功能的关系，一项对3583名参与者的研究发现，较低的10秒心率变异性与较差的认知表现相关，表现为反应速度较慢、处理速度较慢，以及在3.2年随访期内处理速度显著下降。
几项研究调查了心房颤动与亚临床脑损伤之间的关联。一项对5317名无卒中患者的荟萃分析显示，40%的心房颤动患者存在亚临床脑梗死，而先前研究在一般人群中检测到的亚临床脑梗死患病率为8%至28%。在社区动脉粥样硬化风险研究中对935名无卒中参与者的队列中，发生心房颤动与有亚临床脑梗死的参与者更大的认知衰退相关，但在无亚临床脑梗死的参与者中则不相关。在一项对1737名来自瑞士心房颤动视角队列参与者的横断面分析中，心房颤动患者有更大范围的血管性脑病变，包括大皮层和非皮层梗死、小非皮层梗死、白质高信号和微出血。该研究揭示，大皮层和非皮层梗死与通过蒙特利尔认知评估分数测量的较差认知表现相关。在最近一项社区动脉粥样硬化风险神经认知研究中对1930名个体（130名心房颤动患者）的分析中，虽然心房颤动与亚临床脑损伤标志物无关，但观察到心房颤动与较低的全脑体积存在显著关联，且在老年个体中趋势更强。在社区动脉粥样硬化风险神经认知研究对12515名参与者的队列中，发生心房颤动的参与者在20年内的认知衰退比未发生心房颤动的参与者更严重，并且这种关联在57岁以上的参与者中更强。在另一项对963名无心房颤动的卒中患者的横断面和纵向社区动脉粥样硬化风险研究中，29名患者在10年后发生心房颤动，这与亚临床脑梗死增加的较高几率相关。在横断面分析中，心房颤动与脑室和脑沟等级增加的较高比值比相关，脑室和脑沟等级是衰老和神经退行性疾病的标志物。较高的脑沟等级与皮层萎缩导致的脑沟增宽有关。在该研究中，心房颤动与白质高信号和全脑体积无关。心房颤动与较差脑健康结局的关系可能不仅由栓塞现象解释，还可能由脑灌注改变解释。最近一项研究显示，持续性心房颤动个体与其他组别相比，全脑体积更小，脑血流和全脑灌注更低。值得注意的是，在调整华法林和抗高血压药物使用后，全脑灌注保持不变。在一项对967名动脉粥样硬化多民族研究队列参与者的横断面分析中发现，左心房扩大与较低的白质完整性和较高的微出血患病率相关，而左心房应变降低与较多的微出血数量相关。在该研究中，房性早搏频率较高与较低的灰质体积相关，而室上性心动过速频率较高与脑小血管病的影像标志物无关。此外，间歇性心房颤动与无心房颤动者相比，白质各向异性分数较低，微出血率较高。
冠状动脉粥样硬化与钙化
亚临床冠状动脉粥样硬化和钙化作为一种反映血管老化状态并具有脑健康状态生物学和预测意义的实体，已引起关注。最近一项横断面研究显示，总冠状动脉斑块体积每增加1%，深部白质高信号体积和脑室周围白质高信号体积分别增加5.03%和5.10%。一项动脉粥样硬化多民族研究队列研究显示，较高的冠状动脉钙化与约13年随访期内痴呆发病风险较高相关。该研究证明，冠状动脉钙化与痴呆风险增加之间的关联独立于卒中和载脂蛋白E ε4基因型这两个痴呆风险的主要贡献因素。在后续分析中，同一研究组检查了约2.5年内冠状动脉钙化进展是否预测未来痴呆风险，但未发现显著关联。在年龄、基因/环境易感性-雷克雅未克研究对4250名参与者的横断面分析中，较高的冠状动脉钙化与痴呆风险增加存在剂量依赖关系，其潜在介质可能是MRI识别的认知衰退和结构性脑异常。相反，鹿 特 丹 研 究 对
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