肺功能对大脑皮层结构及皮下结构的影响：一项双样本单变量和多变量孟德尔随机化研究

肺功能与脑结构因果关系的孟德尔随机化研究，发现FEV1、FVC及FEV1/FVC比值与大脑皮质表面积、基底节体积等结构增加相关，提示良好肺功能对脑健康具有保护作用。

尤洪涛|黄超娟|范立刚|冯行亮|张玉阳|邵乃元

中国江苏省常州市苏州大学第三附属医院神经外科

摘要

背景

肺功能与大脑健康之间的关联日益受到关注，这促使人们研究肺功能与大脑结构之间的因果关系。本研究采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法来探索这些因果关系，利用遗传变异作为代理指标来预测肺功能对大脑皮层和皮下结构的影响。

方法

我们使用英国生物银行（UK Biobank）和ENIGMA联盟提供的肺功能（FEV1、FVC、FEV1/FVC）及大脑结构的GWAS（全基因组关联研究）汇总统计数据，进行了单变量和多变量MR分析。我们采用了四种MR方法——IVW、MR-Egger、加权中位数、加权众数和简单众数——以确保因果推断的可靠性。为了调整潜在的混杂因素，还进行了多变量MR（MVMR）分析。此外，我们还进行了敏感性分析以确认结果的稳定性，并对多重比较应用了Bonferroni校正方法。

结果

单变量MR分析显示肺功能与大脑结构之间存在显著关联。较高的FEV1与更大的全球皮层表面积相关（β = 4428.037，SE = 610.453，p = 4.056E-13）；较高的FVC也与更大的全球皮层表面积相关（β = 3650.674，SE = 576.736，p = 2.453E-10）；较高的FEV1/FVC与较大的旁中央区表面积相关（β = 13.076，SE = 3.538，p = 2.193E-04）。FVC同样与较大的parsopercularis区域厚度相关（β = 0.013，SE = 0.003，p = 1.160E-04）。在皮下区域也发现了显著关联，较高的FEV1和FVC与脑干体积增加有关（FEV1：β = 0.226，SE = 0.049，p = 3.617E-06；FVC：β = 0.203，SE = 0.044，p = 4.158E-06）。即使调整了吸烟、教育水平、社会经济地位和体力活动等因素，多变量MR分析也证实了这些关联。敏感性分析和多效性分析表明结果具有稳定性，没有发现显著的异质性或水平多效性。

结论

我们的研究提供了肺功能与大脑结构之间存在因果关系的有力证据，强调了更好的呼吸健康对大脑完整性的保护作用。

引言

进入21世纪后，快速的经济发展带来了显著的工业化和环境污染，给人类肺部健康带来了巨大负担（Yang等人，2021年）。流行病学数据显示，2019年全球约有2.123亿人患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）（GBD 2019慢性呼吸系统疾病合作组，2023年），导致323万人死亡，使其成为全球第三大死亡原因（Christenson等人，2022年）。COPD严重影响了患者的生活质量，表现为持续咳嗽、过多的黏液产生和呼吸困难等症状（MacLeod等人，2021年）。此外，COPD还增加了急性呼吸道感染和心血管疾病的风险，从而提高了发病率和死亡率（Marott等人，2021年；Wan等人，2021年）。不幸的是，一旦肺部病变发展到COPD阶段，相关的结构损伤和功能损害往往是不可逆的（Bagdonas等人，2015年）。因此，人们越来越重视肺功能的评估，包括一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV1/FVC比值（Agustí等人，2017年）。越来越多的证据表明，这些肺功能指标与整体健康状况密切相关，尤其是大脑健康，从而提出了“肺-脑轴”这一概念（Ma等人，2023年；Shrestha等人，2024年；Zhou等人，2022年）。

回顾以往的研究，许多研究表明COPD与大脑结构的变化有关，包括特定脑区灰质和白质的变化（Frenzel等人，2022年；Taki等人，2013年）。神经影像学证据显示，COPD患者的前额叶网络激活异常，白质灌注也存在缺陷（Yin等人，2019年）。另一项研究指出，稳定的非低氧血症COPD患者的整个大脑白质完整性降低（Zhang等人，2012年）。此外，COPD患者的灰质体积减少了约1.1%，超过了正常衰老过程中的典型年损失率（Dodd等人，2012年）。尽管有这些发现，但仍需承认一些局限性。大多数现有研究是横断面和观察性的，样本量相对较小，有时结果也不一致。这些局限性削弱了因果推断的可靠性，强调了需要进行更严谨和验证性的研究。此外，专门研究肺功能指标与大脑结构或功能变化之间关系的研究仍然有限。这一研究空白在临床上具有重要意义，因为早期识别肺功能受损个体的大脑变化可能有助于及时干预和改善管理。近年来，孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）作为一种强大的分析方法应运而生，它利用遗传变异作为工具变量来估计暴露对结果的因果效应（Zhu等人，2023年）。由于遗传变异是在受精时随机分配的，MR可以减少混杂因素的偏差并逆转因果关系（Yuan等人，2021年）。此外，大规模全基因组关联研究（GWAS）的日益普及使得MR能够用于研究肺功能对大脑结构的因果影响（Elliott等人，2018年；Shrine等人，2023年；Smith等人，2021年）。

因此，本研究旨在利用公开可用的GWAS数据和MR分析来探讨肺功能对大脑结构的影响。具体来说，我们希望确定肺功能对不同大脑区域的影响，并进一步证实“肺-脑轴”的存在。我们假设肺功能的下降对大脑健康有重要影响。早期识别肺功能受损个体的大脑变化可能对改善生活质量、减轻疾病负担和促进整体健康至关重要。

研究设计

研究设计

研究概述和MR分析流程如图1所示。MR必须满足三个关键假设：（1）相关性：工具变量（IVs）必须与暴露变量有很强的关联；（2）独立性：IVs不得与暴露-结果关系的任何混杂因素相关；（3）排除限制：IVs应仅通过暴露来影响结果。对于肺功能指标，我们选择了FEV1、FVC和FEV1/FVC比值作为

结果

首先，表1列出了我们MR分析中使用的所有GWAS数据的来源。此外，图1概述了整个数据分析流程和所采用的统计方法。我们的所有分析均按照STROBE-MR检查表进行，详细内容见补充表S1。补充表S2列出了FEV1、FVC和FEV1/FVC的IV信息。接下来，我们将暴露变量的IV与结果数据合并。

讨论

据我们所知，这是第一项研究肺功能与大脑结构表型之间因果关系的MR研究。我们的发现表明肺功能与大脑健康之间存在因果联系。通过使用大规模GWAS数据并结合单变量和多变量MR方法，我们发现更好的肺功能（表现为较高的FEV1和FVC）与更大的全球皮层表面积、更大的parsopercularis皮层厚度等指标相关。

结论

我们的研究提供了强有力的证据，证明肺功能与大脑结构之间存在因果关系，表明更好的呼吸健康（表现为较高的FEV1和FVC）与更大的皮层和皮下体积相关。这些发现表明，保持良好的肺功能可能对大脑完整性具有保护作用，并有助于制定针对肺功能受损个体的早期检测和干预策略，以预防或

作者贡献声明

尤洪涛：撰写——初稿，软件开发，概念构思。黄超娟：软件开发，资金获取，正式分析，数据管理，概念构思。范立刚：撰写——审稿与编辑，监督，资源提供，研究实施，资金获取，正式分析，数据管理，概念构思。冯行亮：撰写——初稿，软件开发，资源提供，研究实施，资金获取，正式分析，数据管理，概念构思。张玉阳：撰写——审稿与编辑，资源提供，研究实施，资金获取，数据管理

伦理批准声明

本研究使用了公开可用的GWAS数据，这些数据已获得相应研究队列的伦理批准。本研究无需额外的伦理批准。

资金支持

本研究得到了南京医科大学常州医学中心项目（CMCB202312）、常州市卫生健康委员会重大项目（ZD202306）以及江苏省青年科技人才扶持计划和常州市科学技术协会的支持。资助方未参与研究设计、数据收集与分析、发表决定或手稿准备。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢GWAS研究的研究人员和参与者，包括来自英国生物银行（UK Biobank）、ENIGMA和SSGCA联盟的参与者，感谢他们为这项研究提供的宝贵贡献和数据。