摘要
综述目的
本综述旨在总结脊髓性肌萎缩症（SMA）在诊断和治疗方面的最新进展，重点包括新生儿筛查、疾病修正疗法以及新兴的治疗策略。
近期发现
新生儿筛查使得SMA的症状前诊断成为可能，从而实现早期治疗。与未经治疗的自然病史相比，早期治疗显著改善了患者的生存率和运动功能结局。截至2025年，已有三种获批的疾病修正疗法：nusinersen、risdiplam和onasemnogene abeparvovec。这三种疗法通过不同的机制增加功能性生存运动神经元（SMN）蛋白的水平，并且在疾病早期开始治疗时能展现出最大的功能获益。真实世界数据和长期数据均支持这些疗法在不同年龄组患者中具有持续的益处，同时也揭示了其存在的持久性功能限制以及疗法特异性的安全性和给药问题。新兴疗法的目标是优化SMN蛋白的恢复、减轻治疗负担，并通过非SMN途径解决残留的肌肉无力问题。
总结
早期诊断和启动疾病修正疗法已经从根本上改变了SMA的预后。SMA疗法的未来方向包括下一代SMN靶向疗法和肌肉靶向疗法。改善结局将取决于优化治疗策略、解决已接受症状治疗患者未被满足的需求，以及在全球范围内扩大筛查和治疗的公平可及性。
引言
脊髓性肌萎缩症（SMA；5q-SMA）是一种常染色体隐性遗传神经肌肉疾病，由生存运动神经元（SMN）蛋白缺乏引起，这种缺乏源于SMN1基因的纯合缺失或突变，发病率约为1/10,000新生儿。尽管SMN基因广泛表达，且SMN蛋白是RNA剪接和核糖核蛋白组装等基本细胞过程所必需的，但脊髓前角运动神经元对其耗竭尤为敏感。由此导致的运动神经元变性会引起进行性、对称性肌肉无力和萎缩。SMA的自然史和临床表现根据发病年龄和运动里程碑达成情况，可分为0型至4型谱系，其严重程度与SMN2拷贝数呈负相关。然而，在疾病修正疗法时代，临床分型越来越基于SMN2拷贝数，因为这是疾病严重程度和治疗反应的最强预测因子，而历史上的SMA分型主要适用于未经治疗疾病的自然史。
在所有拷贝数和临床表型中，未经治疗的SMA患者会出现进行性肌肉无力、呼吸衰竭和挛缩，在严重的婴儿起病型（0型和1型）中最为突出。作为历史上婴儿死亡的主要遗传原因，SMA的预后随着认识到SMN2是疾病修饰因子以及自2016年起疾病修正疗法的广泛批准（始于nusinersen的批准）而发生了巨大变化。早期治疗，尤其是在症状前婴儿中，能够实现接近正常的运动发育，这凸显了新生儿筛查和快速启动治疗的重要性。
当前治疗方法
治疗学的进展已经改变了疾病的自然史，使SMA从一种进行性且常常致命的疾病转变为一种生存率和运动功能可以得到显著改善的疾病。所有目前批准的疾病修正疗法都通过增加功能性生存运动神经元（SMN）蛋白的水平来发挥作用，其方式要么是通过修饰旁系同源基因SMN2的剪接（如nusinersen和risdiplam），要么是替换有缺陷的SMN1基因（如onasemnogene abeparvovec）。尽管这些方法有共同的生物学靶点，但它们在机制、给药途径、效果的持久性和安全性方面存在显著差异。治疗效果深受疾病严重程度和治疗启动时机的影响，在通过新生儿筛查识别的症状前或早期症状性患者中观察到的益处最大。尽管如此，在晚发型疾病中，尤其是在残疾程度较轻的患者中，也能实现有意义的病情稳定或功能改善。
Nusinersen
Nusinersen是一种反义寡核苷酸，可修饰SMN2前信使RNA的剪接以促进第7外显子的包含，从而增加功能性SMN蛋白的产生。它于2016年经美国FDA批准，是首个证明靶向RNA剪接调节可以改变先前致命性神经遗传疾病进程的疗法。它通过鞘内给药，需要终身维持治疗，每4个月给药一次。
临床试验和真实世界研究一致表明，nusinersen能改善各种SMA亚型的生存率、运动功能和运动里程碑达成情况。在婴儿起病型SMA（1型）中，ENDEAR试验表明，与对照组相比，接受治疗的婴儿死亡或永久通气的风险降低了47%，并且有51%的治疗婴儿出现运动里程碑反应，而对照组则为0。在晚发型SMA（2型和3型）中，CHERISH试验显示，在15个月时，57%的治疗患者出现了有临床意义的运动功能改善。长期扩展研究和真实世界数据支持其持续获益，在延长的治疗期内，若干关键运动结局指标持续获得改善。
治疗获益在早期开始时最大。在针对通过新生儿筛查识别的症状前婴儿的NURTURE研究中，所有参与者均实现了独立坐姿，大多数实现了行走，这些结局明显优于未经治疗的SMA自然史。在症状性患者中，较早开始治疗，尤其是在症状出现后两年内，与较大的运动功能增益相关，而那些已有严重残疾、挛缩或骨骼畸形的患者则表现出更有限的功能改善。
尽管有明显的运动功能益处，但对呼吸和延髓功能的改善效果较难预测，部分患者仍需通气和营养支持。在青少年和成人中，客观功能结局各异，但患者报告的益处很常见，尤其是在疾病程度较轻的患者中。
Nusinersen的常见不良事件通常可控，包括头痛、呕吐、背痛、发热和腰椎穿刺后综合征。较少见但严重的风险包括血小板减少症、蛋白尿和罕见的交通性脑积水，因此需要进行常规实验室监测。鞘内给药对于有脊柱侧凸或既往脊柱融合术的患者可能具有挑战性，通常需要影像引导技术或转为使用risdiplam。
Risdiplam
Risdiplam于2020年经美国FDA批准，是SMA的首个口服疗法，为鞘内治疗提供了无创替代方案。它是一种全身分布的小分子，其作用与nusinersen相似，通过修饰SMN2前mRNA的剪接来增加中枢和外周组织中的功能性SMN蛋白。Risdiplam需每日口服一次，并需要终身治疗。
临床研究表明，risdiplam可改善或稳定各种SMA亚型的运动功能。在婴儿起病型SMA（1型）中，FIREFISH试验显示，接受治疗的婴儿达到了自然病史中未见过的运动里程碑，运动功能显著改善，且85%的婴儿存活且无需永久通气。在晚发型SMA（2型和非 ambulant 3型）中，SUNFISH试验证明在12个月时出现了适度但显著的增益，长期数据表明其改善效果可持续24个月以上。获益在早期开始时最大；针对症状前婴儿的RAINBOWFISH研究显示，其结局与其他症状前治疗方法相当，而已有严重残疾或挛缩的症状性患者的功能改善则较为有限。
长期数据和真实世界经验表明，risdiplam在不同年龄组中均能提供持续获益。与nusinersen的比较效果尚未明确，因为没有头对头试验；间接比较表明在运动结局方面疗效大致相似，差异主要与给药方式和患者特征有关。
Risdiplam通常耐受性良好。常见不良事件包括发热、腹泻、皮疹和上呼吸道感染，严重事件不常见。口服给药避免了操作风险，但全身暴露需要持续的安全性监测。
非临床动物研究显示了潜在的生殖风险，需要对有生育潜力的女性和男性患者进行咨询。在大鼠和兔子中，妊娠期给予risdiplam会导致胚胎-胎儿死亡、胎儿畸形（包括脑积水）、胎儿体重减轻以及后代生殖功能受损。特别是，男性生育力在治疗期间理论上可能受损，因为动物研究显示对生殖器官和生殖细胞有不良影响。迄今为止，尚无临床证据表明risdiplam会导致人类男性生育问题，并且有接受risdiplam治疗的男性生育健康子女的病例报道。
Onasemnogene Abeparvovec
Onasemnogene abeparvovec是一种腺相关病毒血清型9（AAV9）介导的基因替代疗法，它向运动神经元递送功能性SMN1基因拷贝，直接针对SMA的遗传病因。它于2019年获得美国FDA批准，是首个用于遗传疾病的单次、全身给药的基因替代疗法。该疗法有用于2岁以下幼儿的静脉制剂，以及在2025年底新推出的用于2至18岁年长患者的鞘内制剂。
临床研究显示，onasemnogene abeparvovec能显著改善各种SMA亚型的生存率和运动里程碑达成情况，尤其是在早期开始治疗时。症状前治疗可使运动发育接近年龄预期水平。在婴儿起病型SMA中，STR1VE试验表明，59%的治疗婴儿在18个月时能独立坐稳，而对照组为0%；91%的婴儿在14个月时存活且无需永久通气，而对照组为26%。长期随访数据表明其反应可持续数年，能够维持运动里程碑，且在随访期间没有患者需要新的机械通气支持。在2岁至18岁以下初治患者的STEER试验中，鞘内onasemnogene abeparvovec也显示出显著 albeit 更 modest 的益处。在曾停用nusinersen或risdiplam的经治患者中进行的STRENGTH试验表明，鞘内onasemnogene abeparvovec也表现出可接受的安全性和耐受性。
治疗获益在早期启动时最大。在症状前婴儿（出生后6周内治疗）的SPR1NT试验中，所有14名具有两个SMN2拷贝（预计会发展为SMA 1型）的婴儿均实现了独立坐姿。此外，所有婴儿均存活且无需永久通气，无人需要营养或呼吸支持——这是在未经治疗的SMA 1型自然史中从未观察到的结局。在15名具有三个SMN2拷贝（预计会发展为SMA 2型）的症状前婴儿中，所有婴儿均能独立站立，其中14名能独立行走，且大多数在正常发育窗口期内实现了这些里程碑。在症状性患者中，较早治疗与较大的运动功能增益相关，而残疾严重的患者功能改善有限。
尽管有明显的运动益处，但仍存在局限性。并非所有接受治疗的婴儿都能达到正常的运动发育，即使早期治疗，残留的运动缺陷也很常见，尤其是在症状性患者中。该疗法单次给药的特性意味着，目前如果初始反应不理想，患者无法接受额外的基因治疗剂量，尽管与其他SMA治疗序贯联合仍是一种选择。
免疫介导的不良事件通常可控，但包括显著且不可预测的风险。肝毒性是最令人担忧的不良事件，大多数患者会出现无症状的转氨酶升高；上市后监测中已报告了致命和非致命的严重急性肝损伤病例。血小板减少症发生在许多患者身上，通常是短暂且无症状的，可自行缓解，无出血并发症。血栓性微血管病虽然罕见，但已在上市后监测中发现，可能需要医疗干预。心脏不良事件包括肌钙蛋白升高，发生在一部分患者中，但大多数无症状。在动物研究中观察到的背根神经节毒性，在治疗患者中尚未发现与临床感觉神经病变相关，尽管鞘内STEER试验中有两名参与者出现了感觉症状，但无背根神经节受累的确凿证据。FDA建议在输注前后监测肝功能、血小板计数和凝血参数以及肌钙蛋白水平，在输注后最初8周内需特别警惕，因为大多数严重不良事件发生在此期间。
新兴与在研疗法
脊髓性肌萎缩症的治疗格局发展迅速，目前有三种疾病修正疗法正在将SMA从一种致命性疾病转变为可治疗的疾病。然而，这些疗法并非治愈性的，许多患者，特别是那些在疾病后期才开始治疗的患者，仍然承受着显著的疾病负担。正在进行的研究侧重于优化SMN恢复方法和开发SMN非依赖性策略，以解决残留的无力感和功能限制。
高剂量Nusinersen与下一代反义寡核苷酸
近期完成的DEVOTE研究评估了高剂量nusinersen，初步数据显示其具有耐受性，并能稳定或改善运动功能，但尚未经过监管审查。Salanersen是一种一年给药一次的反义寡核苷酸类似物，在早期试验中显示出良好的安全性和神经丝轻链生物标志物数据，目前正招募患者进行III期试验，旨在通过增强稳定性和作用持续时间来减轻治疗负担。
肌生长抑制素抑制
肌生长抑制素是骨骼肌生长的负调控因子，其抑制提供了一种机制独特、不依赖于SMN的策略，以解决SMA中持续的肌肉无力。Apitegromab是一种人源化单克隆抗体，可与无活性的肌生长抑制素前体结合，作为nusinersen或risdiplam的辅助疗法，在2-21岁非卧床患者的临床试验中显示出前景。在撰写本文时，III期SAPPHIRE试验已完成，apitegromab正在美国等待监管批准。临床前数据支持肌生长抑制素抑制与SMN靶向疗法联合使用的叠加潜力，显示对肌肉质量、运动表现和神经肌肉接头成熟有协同效应。这些肌肉靶向方法对于尽管经过最佳SMN恢复治疗但仍存在残留无力的患者可能特别有价值。
产前与围产期治疗
早期干预对SMA至关重要，因为症状前治疗相比症状出现后治疗能产生更优的运动和生存结局。产前治疗是一个新兴领域，有可能在出生前就阻止运动神经元丢失，特别是在病理变化始于子宫内的严重病例中。此外，较高的出生胎龄与较差的运动功能和复合肌肉动作电位相关。Risdiplam已被超适应症用于产前治疗（经胎盘），在一例个案报告中证明了安全性和有效性，但该适应症尚未广泛使用。动物研究中，产前给予risdiplam显示了致畸效应，尽管在妊娠晚期给药风险可能较低。伦理考量包括需要知情同意、对胎儿潜在的未知长期风险以及平衡母婴利益的挑战。这种方法依赖于产前检测和诊断。
未来方向
除了SMN靶向和肌生长抑制素抑制策略之外，新兴的治疗方法包括基因编辑技术，例如CRISPR/Cas9，用于永久校正SMN1突变。SMA治疗的未来在于结合现有疗法、针对当前治疗难以解决的疾病方面，以及根据基因型、表型和生物标志物制定个性化策略。
多学科护理
由协调团队进行的主动多学科管理对于改善各年龄段SMA患者的结局和预防并发症至关重要。多学科评估适用于评估营养状况、呼吸功能、运动功能和骨科状况，并确定适当的干预措施。
与SMA相关的肌肉无力会导致多种呼吸系统并发症，包括咳嗽无力和气道廓清障碍，这可导致反复呼吸道感染，以及睡眠呼吸障碍的患病率增加。这些并发症的严重程度各不相同，0型和1型SMA的呼吸功能不全最为严重，3型和4型的结局则较轻。合并脊柱侧凸使情况进一步复杂化，更大的弯曲度可能导致叠加性限制性肺病。呼吸系统状况通常是进行性的，用力肺活量和峰值呼气流速呈恶化趋势。
呼吸监测应包括脉搏血氧饱和度、二氧化碳图以及4-6岁以上儿童的用力肺活量测定，对于重症或有夜间通气不足临床证据的患者应进行多导睡眠图检查。气道廓清技术，包括机械吸呼气配合吸痰以及胸部物理治疗，是必不可少的，尤其在急性疾病期间。如果呼吸功能恶化，可提供无创呼吸支持治疗通气不足或进行气管切开术。
除了呼吸肌无力，SMA患者还会出现口咽肌无力。热量摄入减少会进一步加剧瘦体重的减少并不成比例地增加脂肪量，进而导致代谢失调。此外，胃肠动力障碍、反流和喂养不耐受都可能促成营养吸收不良。吞咽困难和误吸风险即使在接受疾病修正疗法的患者中仍然是重要问题，几乎所有1型SMA患儿都表现出异常的吞咽特征。
维生素D和钙的长期缺乏会降低整体骨密度，大多数SMA患者存在维生素D、E、K、叶酸和钙摄入不足的记录。SMN蛋白的缺乏也通过IGF1-Akt-OPG轴破坏成骨细胞-破骨细胞活性，导致在神经肌肉症状出现之前就已存在的骨发育受损。骨脆性仍然是一个未满足的治疗需求，因为目前的治疗选择不能直接解决这一并发症。
骨科、物理医学与康复、物理治疗和作业治疗的评估应包括粗大运动和精细运动技能、挛缩、髋关节脱位和脊柱侧凸的评估，以及活动能力、日常生活活动能力和改善生活质量所需的家庭辅助设备和装置的需求。对于进行性脊柱侧凸，应根据弯曲度进展、肺功能和骨骼成熟度考虑手术修复。进行性脊柱侧凸的手术选择包括垂直可扩张人工钛肋或磁控生长棒。对于有疼痛症状的髋关节脱位可考虑手术干预。
对SMA患者的充分护理需要适当的管理和社会工作服务的干预，以应对众多的医疗和社会复杂性。此外，随着疾病修正疗法改善生存率，越来越多的SMA患者存活至成年，目前约三分之一的SMA患者为成人人群。从儿科到成人中心的妥善过渡至关重要，需要持续的多学科监测。
结论
由于分子诊断、新生儿筛查的有效疾病修正疗法的开发取得进展，脊髓性肌萎缩症已从一种 uniformly 进行性且常常致命的疾病转变为一种可治疗的疾病。通过新生儿筛查进行早期识别和及时开始治疗仍然是决定结局的最重要因素，症状前干预使许多患者的运动发育接近正常。虽然nusinersen、risdiplam和onasemnogene abeparvovec显著改善了各种SMA亚型患者的生存率和运动功能，但残留的功能限制和疗法特异性的挑战仍然存在，特别是在治疗较晚或疾病较重的个体中。新兴策略旨在进一步优化结局并减轻疾病负担。持续的进展将需要完善治疗序贯和组合策略、长期安全监测和疗效评估、全面的多学科护理，以及在全球范围内扩大筛查和治疗的公平可及性，以确保各年龄段SMA患者都能公平获益。
