全球范围内,癌症仍然是一个主要的公共卫生挑战[1]。化疗是治疗癌症的主要策略之一[2,3]。临床批准的化疗药物顺铂[4]在治疗各种类型的癌症方面显示出了显著的效果。然而,尽管取得了临床成功,基于顺铂的化疗仍存在显著的限制,包括癌细胞中的耐药性、对恶性组织和正常组织之间的选择性差以及严重的剂量限制副作用。因此,设计具有独特结构的新材料,特别是超分子复合物,已成为开发更安全、更有效的抗癌疗法的核心焦点[5,6]。
超分子配位聚合物(SCPs)的晶体工程为构建技术相关材料提供了一种简单高效的方法。这些SCPs是由具有定义明确的几何形状和功能特性的金属离子和有机连接剂的自组装形成的[7,8]。通过利用金属-配体配位键以及氢键和π–π堆叠等非共价相互作用,分子构建块可以被组织成多种超分子结构[9]。
近年来,由于结构可调性、较大的表面积以及能够整合生物活性金属离子和有机连接剂,金属有机框架(MOFs)和超分子配位聚合物(SCPs)已成为抗癌应用的吸引人的候选者[10]。MOFs在药物递送、靶向癌症治疗和控制释放方面具有显著优势,因为它们可以合理设计成与特定细胞器选择性相互作用,并破坏恶性细胞中的关键代谢途径。此外,酶模拟功能化赋予MOFs催化活性,从而增强了光动力疗法的效果,并有助于克服癌细胞的凋亡抗性[11]。越来越多的研究表明,基于MOF的系统通过诱导凋亡、产生活性氧(ROS)、线粒体功能障碍和控制药物释放等机制表现出显著的抗癌效果[12]。综合这些特性,MOFs作为癌症治疗的多功能平台显得非常有用,既可以作为内在的细胞毒性剂,也可以作为治疗递送的多功能载体[13]。
超分子有机锡配位聚合物的结构多样性及其潜在的生物学和抗癌应用是其最重要的特征之一[14],[15],[16],[17]。双金属三甲基锡-铜氰化物超分子配位聚合物已被研究作为基于顺铂的化疗的潜在替代品,旨在开发副作用较小的金属基抗癌疗法[18]。因此,迫切需要开发和生产高质量的有机锡-铜基治疗药物,并通过彻底的临床前评估来阐明其作用机制。最新发现表明,新开发的有机锡(IV)抗癌复合物在癌症化疗中具有相当大的潜力[19],[20],[21],[22]。这进一步激发了设计和合成高效有机锡-铜化合物的兴趣,并通过临床前评估来明确其作用机制。在这方面,已经研究了含有含氮配体和有机锡(IV)片段的几种铜和银氰化物复合物的抗肿瘤特性[23,24]。这些研究表明,确实可以成功开发出具有强体外抗癌活性的复合物。
一旦发现金属药物顺铂及其衍生物是有效的化疗药物,研究替代金属基药物用于抗癌治疗就变得更加简单。在非铂基化疗药物中,有机锡复合物已成为有前景的抗癌剂,并继续吸引科学界的广泛关注[25]。其中,单有机锡和四有机锡在抗癌研究中的研究较少,而二有机锡和三有机锡是最常研究的类别[26,27]。多项研究表明,最具有生物活性的三有机锡复合物通常与O-供体配体(如羧酸盐、氨基酸及其衍生物和草酰胺)相关[7],[8],[9],[28],[29],[30],[31]。
有机锡(IV)化合物的强电子受体性质使其能够与生物分子中的电子供体(特别是氮、氧(O)、硫(S)和磷(P))配位。这种电子供体-受体相互作用使得与生理重要分子的有效结合和复合成为可能[32]。与其他金属复合物一样,基于锡的有机金属化合物对DNA的磷酸骨架具有特定的亲和力,这促进了与磷酸基团的配位作用[33]。这种接触导致DNA的凝聚和构象变化,从而破坏了DNA的结构完整性并干扰了正常的生理过程,最终导致DNA损伤。有机锡复合物被认为通过超出简单静电相互作用的机制来破坏DNA,这些机制包括(i)沟槽结合,即特异性识别并插入DNA的主沟或次沟;以及(ii)插层,即插入堆叠的碱基对之间,从而破坏DNA的双螺旋结构[34],[35],[36]。
凋亡是一种高度调控的程序性细胞死亡形式,对于通过清除受损或不需要的细胞来维持组织稳态至关重要。这一过程促进了细胞成分的回收,支持了组织的更新、生长和分化[37]。生物体依赖于复杂的分子机制来执行凋亡,这涉及众多蛋白质的协同作用。这一机制的核心是caspase依赖的途径,其激活和执行阶段受到严格调控,以确保适当的程序性细胞死亡[38]。除了失调的凋亡途径外,癌细胞还经常表现出细胞周期控制的紊乱,导致细胞分裂不受限制,并且在应对压力时无法停止细胞周期。在正常生理条件下,细胞周期检查点通过允许在化疗或环境压力后有时间进行细胞修复来限制DNA损伤。然而,在癌变过程中,这些调控检查点受到破坏,促进了细胞周期的不受控制的进展和肿瘤的发展[39]。据报道,有机锡(IV)化合物可以在多个癌细胞系中诱导细胞周期停滞,特别是在G₂/M期[40,41],以及在其他细胞系中在G₀/G₁期[42]。因此,将设计并表征含有二吡啶酮的雙金属三甲基锡铜(I)氰化物超分子配位聚合物[Me₃SnCu(CN)₂·dpk],以研究其对不同癌细胞系(包括肝细胞(HepG2)、结肠细胞(HCT116)和三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231)增殖的影响。此外,还将使用正常细胞系MRC5来评估SCP 1的细胞毒性。