摘要
近年来，血友病治疗取得了显著进展，使得患者预期寿命接近正常人群。然而，躯体症状的改善并未完全转化为心理健康（Mental Health, MH）和健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）的提升。既往研究提示，尽管治疗手段进步，血友病患者（People with Hemophilia, PwH）仍可能面临心理健康问题，但相关研究有限且结果不一。瑞士HERMES（HEmophilia-Related MEntal health and illnesS）研究旨在系统评估PwH的心理健康和HRQoL，并探讨其与疾病严重程度、年龄和治疗方案之间的关联。
1 引言
过去50年，血友病的治疗取得了革命性进步，新的治疗方法通常以其降低年化出血率（Annualized Bleeding Rate, ABR）和改善躯体合并症的疗效来评估。随着治疗的PwH获得接近正常的预期寿命，关注点已超越ABR和关节健康，转向更广泛的结局指标，以捕捉新疗法带来的整体影响。尽管临床症状有所改善，但PwH的HRQoL仍然受损。研究表明，与普通人群相比，PwH报告了更低的HRQoL。
针对青少年和年轻出血性疾病患者的研究将慢性疼痛与更差的身心HRQoL联系起来。虽然通用HRQoL测量工具（generic HRQoL, g-HRQoL）允许在PwH、普通人群和其他慢性病之间进行比较，但血友病特异性HRQoL测量工具（hemophilia-specific HRQoL, hs-HRQoL）能更深入地了解疾病相关因素。老年PwH报告了更低的hs-HRQoL，尤其是在身体健康、活动和休闲方面，这通常反映了不良的骨科状况。先前的研究也发现了HRQoL与疾病严重程度之间的关联。相反，预防治疗和延长半衰期（Extended Half-Life, EHL）产品与HRQoL的改善相关，这可能得益于出血减少、因子活性更高以及相较于按需治疗带来的心理社会益处，如父母过度保护减少。年龄在评估HRQoL时仍然至关重要，儿童和青少年由于发育差异，其HRQoL模式可能与成人不同。老年PwH通常经历累积的合并症和感染（如丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒，HIV）。
导致PwH的HRQoL降低的一个关键因素可能是心理健康问题的高患病率，这可能影响治疗依从性和整体幸福感。然而，迄今为止，心理健康在血友病研究中仍未得到充分探索。现有的关于PwH精神障碍（Mental Disorder, MD）的研究有限，通常聚焦于特定亚人群或精神病理学症状。由于既往研究结果不一致、样本量小或无代表性、评估方法可靠性各异，以及对MD在PwH中的患病率和影响的理解受到阻碍。此外，血友病治疗的不断演变以及HIV和肝炎发病率的变化可能影响了MD的患病率，凸显了获取更新数据的必要性。
2 方法
HERMES是一项在瑞士九家血友病治疗中心（Hemophilia Treatment Center, HTC）进行的横断面研究，纳入对象为年龄≥6岁、患有任何严重程度的先天性血友病A或B的男性患者。研究程序包括半结构式精神病学诊断访谈和一项在线调查，该调查包含经过年龄验证的心理测量工具，用以评估心理健康和HRQoL。治疗中心提供了临床数据。
精神病学诊断访谈采用迷你国际神经精神访谈（Mini-International Neuropsychiatric Interview, M.I.N.I.）及其儿童版本（M.I.N.I.-Kid）来评估DSM-5和ICD-10精神障碍。使用症状自评量表-90修订版（Symptom Checklist-90-Revised, SCL-90-R）评估成人的心理困扰，使用优势与困难问卷（Strengths and Difficulties Questionnaire, SDQ）评估4-17岁参与者的情绪和行为困难。HRQoL的评估则使用了血友病特异性生活质量评估工具（Haemo-QoL I/II/III, Haem-A-QoL）和通用HRQoL工具（Kiddy-/Kid-/Kiddo-KINDL用于儿童青少年，SF-36用于成人）。
统计分析使用STATA进行。分类数据以频数和百分比表示，连续数据以均值、标准差、中位数和四分位距表示。采用逻辑回归分析检验疾病严重程度、基线因子活性或治疗方案是否能预测满足MD标准。采用线性回归分析检验这些因素是否能预测连续结局变量（精神病理学严重程度、hs-HRQoL、g-HRQoL）。并检验了年龄的调节作用以及既往抑制物和近3个月疼痛作为可能的混杂因素。
3 结果
在420名符合条件的PwH中，有164名（39%）签署了知情同意书。所有164名参与者均提供了医疗数据，其中153名（93%）完成了问卷和精神病学诊断访谈。
参与者的平均年龄为38.9岁，包括29名未成年人。134名（82%）参与者患有血友病A，30名（18%）患有血友病B。85名（52%）为重度血友病，32名（19%）为中度，47名（29%）为轻度。97名（59%）参与者接受预防治疗，67名（41%）接受按需治疗。
在完成诊断访谈的156名参与者中，39名（25%）在其一生中符合至少一种MD的标准，15名（10%）符合不止一种MD的标准。最常见的MD是情感障碍、物质使用障碍和注意力缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactive Disorder, ADHD）。中重度血友病患者的MD患病率（29%）高于轻度血友病患者（14%）。中重度血友病与更高的精神病理学严重程度显著相关。较高的基线因子活性显著预测较低的精神病理学评分。
在HRQoL方面，中重度血友病患者的hs-HRQoL和g-HRQoL均显著低于轻度血友病患者。较高的基线因子活性与更好的hs-HRQoL和g-HRQoL评分显著相关。
年龄调节了疾病严重程度与HRQoL之间的关联。对于中重度血友病患者，HRQoL随年龄增长而下降，而轻度患者的HRQoL未受年龄影响。年龄未调节疾病严重程度与MD或精神病理学严重程度之间的关系，但缓冲了基线因子活性与精神病理学严重程度之间的负相关。
在针对中重度血友病患者的分析中，接受预防治疗的患者MD患病率为26%，而接受按需治疗的患者为45%。然而，治疗方案并未显著预测心理健康或HRQoL结局。
4 讨论
本研究发现PwH中MD的患病率较高，特别是情感障碍、物质使用障碍和ADHD。这与该群体面临的慢性疾病负担、治疗挑战和潜在的社会心理压力相符。中重度疾病严重程度和较低的基线因子活性与更差的心理健康和HRQoL结局相关，强调了疾病严重程度作为关键风险因素的作用。年龄对HRQoL的调节作用表明，老年中重度PwH可能因累积的并发症（如关节病变、慢性疼痛）以及早年可能接受的不够优化的治疗而经历更重的负担。预防治疗显示出潜在的心理健康益处趋势，但未达到统计学显著性，可能与样本量、治疗方案与疾病严重程度的共线性有关，提示未来需要更精细的研究设计。
本研究的优势包括使用标准化的诊断访谈而非仅依赖问卷，提高了MD诊断的可靠性；纳入不同年龄段的参与者，并采用经过验证的年龄特异性评估工具；在瑞士统一的高水平医疗网络中进行，减少了医疗水平差异带来的偏倚。
研究的局限性包括横断面设计无法推断因果关系；招募率约为39%，可能存在选择偏倚；排除了6岁以下儿童；结果可能主要适用于高资源医疗 setting；数据收集时非因子替代疗法（Non-Factor replacement Therapy, NFT）在瑞士使用尚不广泛，未来治疗模式的改变可能影响结局。
结论上，MD在PwH中较为常见，且与疾病严重程度相关。这些发现强烈支持将标准化的心理健康筛查和管理整合到血友病的综合关怀中，特别是在HTC内。对于中重度血友病患者，尤其是年轻患者和接受按需治疗的患者，应给予额外的心理社会支持关注。未来的研究需要纵向设计，以追踪接受现代治疗的PwH的长期心理健康和HRQoL轨迹，并进一步探索特定MD（如ADHD）与血友病的关联机制。客观的临床研究对于明确PwH中MD的负担，并在基因治疗和新型疗法时代为个体化、综合性治疗策略提供信息至关重要。
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