引言
乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，对全球公共卫生构成了严重威胁[1]、[2]。2022年全球约有67万人死于乳腺癌，新发病例约为230万例，其早期发病增加了对医疗资源的压力，进一步加重了疾病的社会负担[3]、[4]。在各种亚型中， triple-negative乳腺癌（TNBC）尤其具有侵袭性[5]、[6]、[7]。TNBC的特点是缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，占所有乳腺癌病例的15-20%，并且与早期转移、治疗抵抗和不良预后高度相关[2]、[8]。与其他亚型相比，转移性TNBC的五年生存率显著较低，患者的治疗选择有限，主要依赖化疗，但这往往导致药物抵抗和疾病复发[9]、[10]、[11]。因此，迫切需要新的有效治疗策略。
与常导致严重副作用的放疗和化疗相比，光疗作为一种具有高时空特异性的方法展现出巨大潜力[12]、[13]。它利用光敏剂通过局部热疗和/或活性氧（ROS）生成来杀死肿瘤[14]、[15]。与通常具有较差生物降解性和潜在长期毒性的无机材料不同，有机材料在近红外光疗中具有明显优势，因为它们具有明确的化学结构和优异的生物相容性[16]、[17]、[18]。然而，传统有机光敏剂的能量转换效率和组织穿透深度通常受到其较大带隙的限制[19]。N型小分子有机半导体，具有受体-供体-受体（ADA）框架，是一种有前景的有机光伏材料，由于其高结晶度、最小的能量尾态和最佳能量水平，表现出较高的能量转换效率。尽管如此，由于其固有的带隙，其光吸收范围仅限于1000纳米以下的波长[20]、[21]。值得注意的是，引入醌类结构可以有效缩小带隙，将有机材料的吸收范围扩展到第二近红外（NIR-II）窗口[22]。这种红移增强了组织穿透深度和光热转换效率[23]、[24]。此外，醌类结构的引入通过促进π电子离域，提高了光诱导电子转移的效率[25]、[26]。这种分子工程策略为利用有机材料进行肿瘤光疗提供了有希望的途径。
尽管进行了大量研究，光疗的治疗效果仍受到光敏剂固有特性之外的因素限制。主要的是，细胞的热防御机制可能通过上调热休克蛋白（如HSP70）[27]、[28]直接损害光热疗法（PTT）的效果。虽然已经开发出结合小分子HSP抑制剂的策略来提高PTT效果，但其作用常常受到延迟干预的影响，无法预先阻断HSPs的合成[29]、[30]。此外，HSPs通过稳定肿瘤细胞上的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达，从而削弱了对免疫疗法的反应[31]。基于钙的材料可以破坏线粒体Ca2+的稳态，导致线粒体损伤和三磷酸腺苷（ATP）的抑制，而ATP对HSPs的辅助功能至关重要[32]。因此，加入基于钙的成分可以减轻热防御并缓解免疫逃逸，从而增强光疗效果。然而，肿瘤的免疫抑制微环境受到多种相互关联因素的影响[33]、[34]、[35]。免疫细胞在肿瘤组织中的渗透不足和功能失效严重削弱了免疫疗法的效果，特别是由于树突状细胞（DC）成熟受损和T细胞激活不足[36]、[37]。因此，开发能够同时消除原发肿瘤、克服局部免疫抑制并系统激活抗肿瘤免疫的多功能协同策略是癌症免疫治疗领域的一个关键且紧迫的挑战。
最近的研究表明，神经免疫-肿瘤轴之间的相互作用在肿瘤进展和免疫反应中起着关键作用[38]、[39]、[40]、[41]、[42]、[43]。感觉神经元通过释放神经肽和其他介质，深刻调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能[44]、[45]、[46]、[47]、[48]、[49]。辣椒素是瞬时受体电位香草亚型1（TRPV1）通道的特异性激动剂[50]、[51]、[52]，可以有效地激活感觉神经元，促进DC成熟并通过神经肽释放促进白细胞介素-12（IL-12）的分泌[53]、[54]、[55]。成熟的DC能够高效呈递肿瘤抗原并分泌IL-12，驱动幼稚T细胞向Th1细胞分化，增强细胞毒性T淋巴细胞的增殖和激活，从而提供一种独特的神经调节途径，打破免疫耐受并引发免疫反应[56]、[57]、[58]。然而，辣椒素的系统给药面临重大挑战，包括严重的副作用（如剧烈疼痛和炎症反应）和低靶向递送效率[59]、[60]、[61]、[62]、[63]。在肿瘤部位实现辣椒素的可控释放，并与其他治疗方式协同作用以最大化其神经免疫调节效果，是组合免疫疗法发展的前沿方向。
在这项研究中，设计了一种pH响应性的可拆卸纳米背包，以调节神经免疫相互作用，实现对乳腺癌的协同免疫治疗。通过静电相互作用，辣椒素纳米颗粒可以附着在含有光热转换器（全融合环状醌类受体-供体-受体分子SCKN）和过氧化钙（CaO2）纳米颗粒的纳米胶束表面，通过用聚乙烯亚胺（PEI）修饰表面来形成这种纳米背包（SNCaC）（图1a）。在酸性的肿瘤微环境中，辣椒素纳米颗粒可以从纳米背包系统中解离，通过打开TRPV1通道激活感觉神经元，进一步促进IL-12的分泌和DC成熟。此外，含有SCKN和CaO2的纳米颗粒在1064纳米激光照射下，不仅通过联合光疗和Ca2+过载直接杀死4T1肿瘤细胞[64]、[65]、[66]，还触发免疫原性细胞死亡（ICD），促进DC成熟。值得注意的是，光疗会上调HSP70，从而稳定PD-L1。这种稳定作用可以通过Ca2+介导的线粒体功能障碍来缓解，降低三磷酸腺苷（ATP）水平[67]、[68]、[69]。因此，感觉神经元的激活和ICD促进的DC肿瘤抗原呈递结合PD-L1下调，有效缓解了T细胞的抑制，促进了T细胞对肿瘤的浸润和肿瘤消退（图1b）。这种策略将神经信号转化为免疫信号，并利用光疗和Ca2+过载来破坏PD-L1的适应性，实现了神经、免疫和代谢系统之间的协同免疫治疗。
材料
四氢呋喃（THF）、氯仿（CHCl3）、氨、过氧化氢（H2O2（30% v/v）、氯化钙（CaCl2）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP，分子量：10000）、乙醇、N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（EDC）、1,3-二苯异苯并呋喃（DPBF）、9,10-蒽二基-双(亚甲基)二马来酸（ABDA）和甲基-4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯（m-THPP）从Sigma-Aldrich购买。辣椒素从MedChemExpress购买。
SCKCN和纳米背包的制备与表征
首先制备了SCKCN和CaO2纳米颗粒。2,10-二溴-12,13-双(2-乙基己基)-3,9-二十二基-12,13-二氢-[1,2,5]噻唑[3–9]噻吩[2′“,3′”:4′,5′]噻吩[2′,3′:4,5]吡咯[3,2-g]噻吩[2′,3′:4,5]噻吩[3,2-b]吲哚与马来腈偶联，并通过DDQ氧化，得到具有醌类BTP核心的SCKCN（图2a和补充图1）[70]。所有光谱数据与预期结构一致（补充图2-4）。OH/L表示重叠积分
结论
乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都很高，已成为对女性健康的主要威胁。虽然新兴的疗法如免疫疗法和光疗为传统的放疗和化疗方案提供了有希望的替代方案，但其效果仍受到多种因素的限制，其中包括传统有机光敏剂的光疗性能不佳
CRediT作者贡献声明
张一静：方法学。宋光坤：方法学。牛高丽：研究。李瑞燕：方法学。袁雪：方法学。冉娜娜：软件。胡玉璐：方法学。杜天泽：研究。陈永生：监督、资源。康勇：撰写——初稿、监督。王莉：撰写——初稿、监督。季晓园：撰写——审稿与编辑、监督、资金获取、概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究得到了京津冀自然科学基金合作项目（项目编号：25JJJJC0017，X.J.）、天津市科技项目（项目编号：25JCLMJC00090，X.J.）、河南省和部委共建医学科技研究重点项目（项目编号：SBGJ202502115，G.N.）、国家自然科学基金（项目编号：32471388和32071322，X.J.）的资助。
