摘要
目的 ：概述增生性玻璃体视网膜病变（PVR）预防和治疗的新兴药物策略。
方法 ：本综述批判性地审视了近期关于靶向PVR关键致病机制的药物制剂的实验和临床证据，包括上皮-间质转化（EMT）、促纤维化细胞因子信号（TGF-β、PDGF、VEGF）以及炎症驱动的组织重塑。研究的化合物包括经过临床测试的物质，如道诺霉素、5-氟尿嘧啶、皮质类固醇、抗VEGF药物、甲氨蝶呤、异维A酸、核心蛋白聚糖和英夫利昔单抗，以及更新的实验性方法，包括拓扑替康、美法仑、ROCK抑制剂和基因调控疗法。对受体串扰、细胞内信号级联和细胞存活通路的机制性见解与临床前模型和临床研究的发现相结合。
结果 ：多种药物在体外和体内显示出抗增殖和抗炎作用，其中甲氨蝶呤和英夫利昔单抗成为特别有前景的候选药物。然而，临床数据仍然存在异质性，目前尚无任何药物制剂获得监管批准用于PVR治疗。基于术前PVR、玻璃体出血或眼外伤的风险分层可能有助于优化未来试验中的患者选择。
结论 ：药物调节PVR在概念上得到了临床前数据的良好支持，但临床转化仍然有限。需要在明确定义的高危人群中进行精心设计的随机试验，以验证疗效、确定最佳治疗窗口，并为预防和治疗制定标准化方案。
引言
增生性玻璃体视网膜病变（PVR）是孔源性视网膜脱离（RRD）及累及眼后段外伤后最严重的并发症之一。作为一种失调的伤口愈合反应，PVR在原发性RRD手术干预后约5-10%的病例中发生，在复发性脱离的再次手术后发生率为25-50%。根据更新的视网膜协会分类，PVR严重程度分为A、B和C级，其中C级定义为全层视网膜皱褶。该更新分类提供了前部和后部PVR的更详细描述。外伤后和术后形式有所区别。由纤维细胞性、视网膜前和视网膜下膜产生的牵引力可导致继发性视网膜裂孔，是初次成功修复后复发性视网膜脱离的主要原因。尽管手术技术有所进步，但近年来，已形成PVR眼的解剖成功率仍保持在约75%不变，突显了对有效药物预防和治疗策略的持续需求。尽管大量临床前和临床研究评估了PVR的药物干预措施，但至今无一转化为标准临床护理。实验疗效与临床适用性之间的差距仍然是PVR药物疗法开发的核心挑战。
本综述目标
由于原发性RD、复发性RD和外伤具有不同的PVR风险，并且早期PVR预防和已形成PVR的治疗涉及不同的生物学过程和治疗靶点，这些情况必须分开评估，而非视为单一疾病实体。本综述主要关注原发性RRD中的PVR预防和治疗。
方法学
我们进行了全面的文献检索，涵盖截至2025年11月的所有可用出版物。检索在Medline、PubMed、科学引文索引（Web of Science）和Cochrane图书馆中进行。将与孔源性视网膜脱离和增生性玻璃体视网膜病变相关的关键词与药物疗法的术语相结合，包括甲氨蝶呤、皮质类固醇、抗VEGF药物以及抗增殖或抗肿瘤药物。此外还筛选了临床试验注册库（如ClinicalTrials.gov）。仅考虑英文出版物。评估了标题、摘要和全文与本综述范围的相关性，并筛选了纳入研究的参考文献列表以识别其他相关来源。
PVR的病理生理学
PVR在初始视网膜损伤后发展，触发失调的伤口愈合反应。视网膜色素上皮（RPE）细胞迁移到玻璃体腔内并经历上皮-间质转化（EMT）。同时，促炎介质如白细胞介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）募集巨噬细胞。这些细胞释放活性氧（ROS），间接激活PDGFRα并放大促纤维化信号。这些通路促进增殖、细胞外基质（ECM）产生和细胞收缩性。由此产生的膜由肌成纤维细胞、I型和III型胶原以及纤连蛋白组成，导致牵引力和继发性视网膜裂孔。
膜形成的细胞机制
药物干预的关键细胞靶点包括：
• RPE细胞活化 ：视网膜损伤后的微环境变化，以细胞因子、生长因子增加、ECM重塑和上皮极性丧失为特征，共同触发移位的RPE细胞向间质状态转变。
• PDGFRα信号 ：PDGFRα可被PDGF以外的非经典配体（如HGF和EGF）通过Src激酶和ROS激活。这导致持续的存活信号。
• VEGF-PDGF串扰 ：VEGF与PDGF竞争结合PDGFRα，导致未结合受体数量增加。这些受体易被替代配体激活，从而增强PI3K/Akt信号并抑制p53介导的凋亡。
• PVR膜中的细胞 ：玻璃体细胞和胶质细胞作为上游的炎症和纤维化放大器，驱动细胞募集、细胞因子信号传导和肌成纤维细胞形成，这些是PVR的基础。
治疗靶点
EMT
移位的RPE暴露于各种细胞因子和生长因子，诱导其向间质样细胞转变。转化生长因子TGF-β作为中心调节因子，通过激活Smad2和pTAK1/p38信号通路促进α-SMA和I型胶原的表达。此过程导致上皮极性丧失和收缩特性获得，使RPE细胞能够参与纤维细胞膜的形成。
VEGF-PDGF信号相互作用
VEGF和PDGF信号通路之间的串扰也显著促进PVR发展。VEGF干扰PDGF与PDGFRα的结合，导致未结合受体单体积累。这些受体易被替代配体间接激活，启动下游PI3K/Akt信号，从而抑制p53，支持细胞存活并抑制凋亡。PVR眼和视网膜前膜内升高的眼内VEGF浓度进一步强调了该信号轴作为潜在治疗靶点的相关性。
PVR膜中的细胞和玻璃体的作用
原发性RRD中的PVR膜包含混合细胞群，包括RPE细胞、肌成纤维细胞、巨噬细胞、胶质细胞、玻璃体细胞以及其他髓系和祖细胞类型。除了RPE细胞，成纤维细胞样细胞也可在TGF-β和Rho信号影响下分化为肌成纤维细胞，成纤维细胞和肌成纤维细胞都在视网膜前膜内贡献收缩力。玻璃体中的玻璃体细胞和胶质细胞也是PVR不可忽视的驱动因素，是相关的治疗靶点。玻璃体分裂伴持续性玻璃体皮质残留（VCR）的概念提供了一个保留并激活这些细胞的基质。不完全的玻璃体后脱离（PVD）使皮质薄层粘附于视网膜，能够募集玻璃体细胞、Müller细胞和小胶质细胞。这些残留物上的玻璃体细胞分泌促炎和促纤维化介质如IL-6、TNF-α和TGF-β，放大细胞迁移、增殖和基质重塑。胶质细胞通过贡献额外的细胞因子和基质成分来加强此反应。人PVR膜的单细胞和转录组分析显示细胞外基质蛋白（包括FN1和SPARC）显著过表达，并证明玻璃体细胞在TGF-β2依赖下转分化为α-SMA阳性肌成纤维细胞。组织病理学证实了从富含玻璃体细胞的层状胶原到肌成纤维细胞为主的纤维化阶段的进展。这些发现将玻璃体细胞和胶质细胞定位为PVR发病机制中可靶向的调节因子。
PVR风险分层与患者选择
已提出多种方法识别有PVR发展风险的患者。然而，标准化风险评估尚未建立。早期努力，如Asaria等人的风险公式，旨在使用临床参数量化个体风险，而近期研究探索了客观生物标志物。更近期的PRIVENT研究表明，通过激光闪辉光度计测量的高房水闪辉值与术后PVR风险显著增加相关。主要纳入标准为闪辉值≥15光子/毫秒。识别高危患者仍然是预防性治疗的先决条件，对于针对性临床试验设计至关重要。近期一项综合荟萃分析确定术前PVR是术后疾病进展的最强预测因子（比值比：22.28；95%置信区间：2.54–195.31）。其他风险因素包括吸烟（OR: 5.07）、玻璃体出血（OR: 4.12）、脉络膜脱离（OR: 4.45）和黄斑脱离状态（OR: 1.85）。术前风险分层和结构化术后随访对于实现个体化预防策略至关重要，并为当前和未来治疗发展奠定基础。
临床试验中的物质
硅油填充体中药代动力学的改变
视网膜脱离修复后，填充物（如BSS、气体或硅油）的选择关键影响玻璃体内给药药物的药代动力学，因此在药物PVR预防的有效性中起决定性作用。硅油常用于高复发脱离或PVR形成风险的眼，深刻改变眼内药物行为。根据药物的分子量、极性（亲脂性与亲水性）和溶解特性，其半衰期、区间分布和生物活性可能发生显著变化。亲水性小分子常在房水界面液中积聚，导致高局部浓度，但从玻璃体切除腔中清除迅速，而亲脂性药物可能分配到硅油中，因此无法在视网膜表面达到治疗水平。特别是，玻璃体内皮质类固醇在注射到玻璃体切除眼或硅油填充眼时显示出显著不同的药代动力学。在非玻璃体切除眼中，曲安奈德或缓释地塞米松植入剂等 depot 制剂由于通过凝胶状玻璃体扩散缓慢而存留时间更长。玻璃体切除术后，清除加速，药物活性持续时间缩短。在硅油填充眼中，药代动力学改变更大，体外研究表明地塞米松植入剂显示不规则和不完全的药物释放，结构完整无正常降解，尤其在密度较高的硅油中，尽管可测到药物浓度，却未能发挥抗炎作用，表明硅油可显著损害扩散和生物利用度。
抗炎方法
眼内炎症有助于PVR的发病机制，皮质类固醇因其广泛的抗炎和抗增殖活性长期以来被考虑。曲安奈德抑制炎症介质如IL-6和MCP-1，但作为单药治疗显示有限疗效。早期临床前PVR模型证明剂量依赖性益处：在精细的兔模型中，2毫克玻璃体内曲安奈德将PVR相关视网膜脱离率从90%降至56%，而更高剂量未提供额外效果，表明最佳剂量约2毫克。在相关模型中，与成纤维细胞同时注射曲安奈德将脱离率从93%降至75%，PVR诱导前24小时预防性给药将脱离率从85%降至43%。这些临床前结果与不一致的临床发现形成对比。一项在RD和PVR C级眼中进行的随机试验发现，在玻璃体切除术联合硅油中使用辅助术中曲安奈德无获益。使用4毫克玻璃体内曲安奈德的小型非对照系列报告了矛盾的功能结果和不一致的再增殖抑制，另一在晚期PVR C2中的系列报告高复位率但缺乏对照组。全身性皮质类固醇也被研究，但口服泼尼松龙显示较弱的抗纤维化效应，与玻璃体内曲安奈德相比无显著视力优势。缓释皮质类固醇系统可长期维持眼内药物水平，然而一项大型随机试验在玻璃体切除的PVR C级眼中使用0.7毫克地塞米松植入剂显示与安慰剂相比无解剖或功能获益。在外伤相关PVR中，风险特征与原发性RD有实质差异，证据仍存矛盾。初次修复期间早期曲安奈德注射在一项随机研究中降低了外伤性PVR严重程度并改善了复位率，而一项大型多中心III期试验评估二次玻璃体切除术期间玻璃体内和球筋膜下曲安奈德显示无获益且解剖结果更差，类固醇相关并发症更多。肝素联合治疗在已形成PVR中也未显示临床影响。总体而言，尽管皮质类固醇表现出与早期PVR发展相关的机制活性，当前临床证据不支持其在原发性RD后常规用于PVR预防，且其效果强烈依赖于时机、剂量、给药途径和基础风险特征。
抗增殖策略
道诺霉素
道诺霉素是一种细胞毒性蒽环类抗生素，抑制拓扑异构酶II，从而阻断细胞分裂，尤其在RPE和胶质细胞中。在关于PVR的最大规模多中心随机试验之一中，Wiedemann等人（1998）研究了286只已形成C级PVR眼中术中给药道诺霉素（7.5微克/毫升灌注10分钟）。一年随访期间，道诺霉素组再次手术率显著较低，而原发性视网膜复位率组间相当。然而，研究人群在PVR病因、严重程度和手术史方面高度异质，使结果解释复杂化。数年后，Kumar等人评估了PVR患者玻璃体切除术前玻璃体内注射5微克道诺霉素。治疗组在三个月时显示显著更低的玻璃体混浊度，解剖和功能结果有改善趋势。研究结论受小样本量和临床异质性限制。总之，道诺霉素在临床前和临床研究中均显示抗增殖和抗炎特性。关于原发性视网膜复位的持续优势尚未证实。道诺霉素作为纯预防性药物的用途尚未被系统研究。由于其在测试剂量下良好的安全性，特别是无视网膜毒性，它可能是未来对照试验的有前景候选者。现有研究的异质性仍是得出明确结论的关键限制。
5-FU和低分子量肝素（LMWH）
5-FU是一种抑制DNA和RNA合成的抗代谢物。LMWH除抗凝特性外已证明抗增殖作用，包括抑制RPE细胞增殖和调节促纤维化细胞因子活性。该组合在体外显示相加效应，并被认为对PVR预防有前景。早期病例系列提示术中应用5-FU和LMWH对接受视网膜脱离手术的高危眼可能有潜在益处。然而，这些发现在一项大型随机双盲安慰剂对照多中心试验中未能证实，该试验纳入325名原发性RRD高危患者。通过激光闪辉光度法进行风险分层。术中灌注5-FU（200毫克/毫升）和达肝素钠（5国际单位/毫升）与安慰剂相比未显著降低PVR发生率（PVR：28% vs. 23%）。次要结局，包括再脱离率和视力，组间也无差异。更近期，一项在42只高危儿童RRD眼中的前瞻性随机研究比较了术中灌注5-FU/LMWH与安慰剂。虽然再脱离率差异（19% vs. 33%）未达统计学显著性，但治疗组显示复发较晚（9.5 vs. 2.9周），晚期PVR率较低，最终视力结果显著更好。虽然该儿科研究表明特定亚组可能有益，但总体临床证据仍不明确。鉴于大型成人试验中缺乏疗效且儿童数据有限，目前不建议在对照临床环境之外常规使用5-FU和LMWH进行PVR预防。
异维A酸（13-顺式维A酸）
异维A酸是皮肤病学中广泛使用的合成维A酸，已知通过激活维A酸受体-β（RAR-β）抑制RPE细胞EMT，降低TGF-β1和结缔组织生长因子（CTGF）表达，并抑制PDGF诱导的增殖。在临床前研究中，异维A酸通过下调α-SMA和I型胶原降低兔模型中PVR发生率。临床结果异质。DELIVER试验（2023）证明，原发性玻璃体切除术后高危患者接受20毫克/天异维A酸12周，视网膜复位率显著更高（84.5% vs. 61.1%），而复发病例未观察到获益。早期研究提示剂量依赖性效应。尽管结果令人鼓舞，全身副作用如唇炎和干眼症，以及缺乏正式批准，目前将其使用限制在超适应症范围。未来研究应探索眼内给药以降低全身毒性。
甲氨蝶呤（MTX）
MTX是一种叶酸拮抗剂，具有免疫抑制和细胞抑制特性，取决于剂量。它通过阻断二氢叶酸还原酶抑制细胞增殖，从而抑制活跃分裂细胞（如PVR中的RPE细胞）的DNA合成。MTX已证明对人患者分离的PVR膜和细胞培养模型有显著抗增殖作用。它还调节促炎细胞因子如IL-6和TNF-α，针对PVR的炎症和纤维化成分。自2019年以来，多个病例系列和小型试验报告了MTX以不同剂量方案（100至400微克）和不同递送方式（包括玻璃体内灌注[本例中40毫克MTX溶于500毫升平衡盐溶液（BSS）]以及单次和重复术后玻璃体内注射）在PVR管理中的鼓舞人心结果，至今无视网膜毒性证据。由于MTX是小分子（分子量454.44克/摩尔），玻璃体内半衰期短（约6-7小时），组织积累有限，且需要持续暴露以发挥其抗增殖作用，因此支持两种应用策略的论点都存在。因为PVR通路在视网膜脱离后立即激活并被玻璃体切除术进一步放大，MTX必须尽早达到治疗水平，最好在手术期间。在这方面，术中灌注具有在玻璃体切除术期间已在动物模型中建立稳定视网膜组织浓度的优势。相比之下，手术结束时单次玻璃体内注射在硅油填充眼中分布不良，大部分局限于房水区间。这导致上方视网膜亚治疗药物暴露，下方象限浓度可能不可预测。鉴于玻璃体内MTX注射（400微克）仅维持治疗水平（0.1–2微克/毫升）约72小时，维持数天的有效浓度需要重复术后给药，通常每两周一次。为减轻与重复高浓度峰相关的风险，如通过注射部位反流导致角膜上皮病变或眼内炎，正在开发缓释递送系统。类似于获批的地塞米松植入剂（“奥珠得克斯”，艾尔建，尔湾，美国），新型MTX制剂，包括最近引入的脂质体MTX制剂，能在大型动物模型中提供长达六周的持续释放，已显示有前景的临床前结果。近期系统评价纳入13项研究和360只眼，显示辅助MTX治疗与更高的成功视网膜复位率和降低的PVR复发率相关。术中灌注和重复玻璃体内注射均显示潜在益处，但不同的给药方案使得确定最佳治疗方法困难。报告的安全性结果良好，未观察到严重不良事件或视网膜毒性。然而，大多数可用数据基于小型、非对照研究和异质患者人群。2025年一项多中心研究，调查服用全身MTX的患者并评估他们在RD后发生PVR的风险，提示全身MTX也可能达到足够的眼内浓度以有意义地影响PVR发展。至今，最佳给药途径、剂量策略、注射频率和治疗持续时间仍未确定，且未进行剂量递增研究。关键的是，缺乏更高眼内剂量MTX的系统安全性数据，强调需要进一步研究。需要稳健、精心设计的随机对照试验来验证临床疗效并建立基于证据的给药方案，然后MTX才能用于常规临床。
英夫利昔单抗
英夫利昔单抗是一种靶向TNF-α的单克隆抗体，代表PVR的一种抗炎方法。它抑制TNF-α介导的RPE细胞活化并降低粘附分子（如ICAM-1）的表达，从而限制炎症细胞向玻璃体腔迁移。该机制在PVR早期阶段特别相关，此时TNF-α有助于EMT和细胞迁移。英夫利昔单抗的临床证据正在出现。在2024年一项包括60名C级PVR患者的随机研究中，玻璃体切除术期间给予玻璃体内英夫利昔单抗导致显著更高的原发性视网膜复位率和更少的再次手术，未观察到严重不良反应。尽管这些发现令人鼓舞，但长期结局和非外伤性PVR中的疗效仍不确定。英夫利昔单抗提供了一种靶向生物制剂策略来调节PVR中的炎症级联反应，应在更大规模的对照研究中进一步评估。
拓扑替康和美法仑
美法仑和拓扑替康是主要从肿瘤应用中已知的细胞毒性药物，尤其在治疗伴玻璃体种植的眼内视网膜母细胞瘤中。美法仑是一种烷化剂，通过形成DNA交联发挥作用，从而诱导快速分裂细胞的细胞周期停滞和凋亡。拓扑替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，通过稳定DNA和酶之间的可切割复合物干扰DNA复制和转录，导致DNA链断裂和细胞死亡。两种药物均已通 过 动 脉 内 和
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