随着工业化进程的加速，空气污染已成为全球重大的公共卫生挑战。大量流行病学研究证实，暴露于PM2.5、NO2等污染物会增加心血管疾病、呼吸系统疾病、代谢性疾病等多种疾病的发病风险。然而，一个关键的科学问题始终悬而未决：这些漂浮在空气中的微小颗粒物和有害气体，是如何进入人体并最终引发疾病的？传统的毒理学研究虽能观察到宏观的健康损害，却难以揭示其内在的、系统的生物学响应路径。理解这些“黑箱”机制，对于制定有效的干预策略和进行个体化风险评估至关重要。
在此背景下，发表于《Nature Communications》的一项研究为我们打开了新的窗口。该研究创新性地将目光投向了人体内循环的“信使”——血浆蛋白质组。研究人员提出假说：血浆蛋白质组可能作为环境暴露与疾病终点之间的关键生物学桥梁，即空气污染物先引起血液中蛋白质表达水平的变化，这些变化进而驱动病理生理过程，最终导致疾病发生。
为验证这一假说，研究团队开展了一项大规模、系统性的研究。他们利用英国生物样本库（UK Biobank）这一强大的资源平台，整合了超过数万名参与者的空气污染暴露数据、血浆蛋白质组学数据（使用Olink邻位延伸分析技术等高通量平台检测）以及详细的电子健康记录。通过运用中介分析等统计模型，研究旨在达成三个核心目标：首先，全面鉴定与长期空气污染暴露显著相关的血浆蛋白质；其次，量化这些蛋白质在空气污染与特定疾病关联中的介导比例；最后，基于关键的介导蛋白质构建一个能够量化个体易感性的风险评分系统。
研究首先确认了空气污染暴露与30种疾病风险之间存在显著的正相关关系，涵盖了心血管、代谢、免疫、呼吸等多个系统。随后，蛋白质组学分析揭示了惊人的发现：研究人员共识别出1,089个与空气污染暴露显著相关的循环蛋白。这些蛋白在生物学功能上显著富集于免疫反应、炎症信号传导、应激反应等关键通路，提示机体应对空气污染时，免疫系统被广泛激活是核心响应之一。
进一步的中介分析是本研究的关键突破。研究发现，在1,089个污染相关蛋白中，有296个蛋白在空气污染与疾病风险的关系中扮演了显著的“中介者”角色。这意味着，空气污染对疾病风险的影响，有相当一部分是通过改变这些蛋白质的水平来实现的。全球分析表明，血浆蛋白质组平均介导了23.69%的空气污染与疾病之间的关联，凸显了其在环境致病过程中的核心地位。
更细致的研究发现，不同疾病类别背后存在着特异的介导通路。例如，在空气污染相关的心血管疾病中，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路相关的蛋白质扮演了主要介导角色；对于免疫系统疾病，先天免疫相关蛋白是关键的介导者；在代谢性疾病中，碳水化合物代谢通路尤为突出；而对于呼吸系统疾病，细胞增殖相关蛋白则显示出最强的介导效应。这种疾病特异性的介导模式表明，空气污染可能通过不同的分子途径攻击人体的不同系统。
基于这些关键的介导蛋白质，研究团队构建了一个名为“空气污染蛋白风险评分”（Air Pollution Protein Risk Score, APPRS）的综合指标。APPRS旨在量化个体因蛋白质组水平差异而对空气污染健康效应表现出的不同易感性。该评分在UK Biobank内部样本中表现出色，能够显著预测多种疾病的发病风险。更重要的是，研究在另外两个独立的外部队列（例如，来自其他地区或不同人群的数据库）中对APPRS进行了验证，结果一致表明，APPRS高分的个体，其空气污染相关疾病的发病风险显著升高。此外，将APPRS加入包含传统风险因素（如年龄、性别、吸烟状况等）的基础预测模型后，模型对疾病风险的预测能力得到了显著提升。这证明APPRS不仅具有稳健的关联性，更具有重要的临床转化潜力，能为精准预防提供新工具。
主要技术方法概述
本研究主要依托英国生物样本库（UK Biobank）的大型前瞻性队列资源。关键技术方法包括：利用高分辨率大气模型评估个体长期空气污染暴露水平；采用高通量邻位延伸分析等蛋白质组学技术一次性定量检测数千种循环血浆蛋白浓度；运用中介分析统计模型量化蛋白质在污染-疾病关联中的介导效应；通过机器学习算法构建并验证空气污染蛋白风险评分（APPRS）。
研究结果
空气污染与多种疾病风险显著关联
通过对UK Biobank大规模数据的分析，研究人员发现长期暴露于PM2.5、NO2等空气污染物与30种疾病的风险增加存在显著统计学关联，涵盖了心血管、呼吸、代谢、免疫等多个疾病领域。
鉴定大量空气污染相关血浆蛋白
蛋白质组学分析揭示了1,089个血浆蛋白质的表达水平与空气污染暴露显著相关。这些蛋白显著富集于免疫和炎症反应相关通路，提示系统性炎症是机体应对污染的核心生物学反应。
揭示蛋白质介导空气污染致病效应的关键作用
中介分析表明，296个血浆蛋白在空气污染与特定疾病风险之间起到显著的统计学介导作用。平均而言，血浆蛋白质组介导了约四分之一的污染-疾病关联，证实了其在环境致病中的核心桥梁地位。
不同疾病存在特异的分子介导通路
研究发现介导通路具有疾病特异性：MAPK信号通路主要介导心血管疾病风险，先天免疫通路主导免疫疾病，碳水化合物代谢通路关联代谢疾病，而细胞增殖通路则在呼吸系统疾病中作用关键。
构建并验证空气污染蛋白风险评分
基于关键介导蛋白构建的APPRS，在UK Biobank内部和两个外部独立队列中均能有效区分疾病风险，且能显著改善基于传统风险因素的疾病预测模型性能。
结论与意义
这项研究系统性地阐明了循环血浆蛋白质组在介导空气污染健康效应中的核心作用。它首次在大规模人群层面上，将环境暴露、分子表型（蛋白质组）和临床终点（疾病）有机地连接起来，揭示了空气污染通过影响特定蛋白质表达，进而驱动不同疾病发生的分子路径。所构建的APPRS工具，将复杂的蛋白质组信息转化为可应用的个体风险指标，为实施精准公共卫生干预提供了新思路。例如，APPRS高分个体可被识别为空气污染敏感人群，从而成为健康防护和政策倾斜的重点对象。该研究不仅深化了对环境疾病生物学机制的理解，更推动了环境健康研究从群体关联向个体化风险评估的范式转变，具有重要的科学意义和公共卫生价值。
