引言：重新定义咽喉反流
长期以来，“咽喉反流（LPR）”一词在临床实践与研究中被广泛使用，既用于描述近端食管及上呼吸消化道的症状，也作为一种诊断。然而，其缺乏明确的诊断标准，尽管LPR相关就诊占耳鼻喉科和消化科门诊的10%，其医疗成本据报告是胃食管反流病（GERD）的5.4倍，部分原因在于长期的抑酸试验和诊断不确定性。患者生活质量受到显著负面影响，焦虑、抑郁和社交功能受损发生率较高。但LPR危及生命的长期后遗症（如癌症）并不常见。
尽管多种症状被归因于胃内容物反流至上呼吸消化道，但实际上，很少有咽喉症状（LPS）被直接证实与此机制相关。即使将LPR归类为胃食管反流的食管外表现，GERD的客观证据也并非普遍存在。高达60%被诊断为LPR的患者动态反流监测结果正常，这对反流是大多数症状表现背后机制的理论提出了挑战，也表明存在客观反流证据的咽喉反流病（LPRD）比例很低。
因此，由耳鼻喉科和消化科支持的、针对LPS的现代诊疗范式亟需建立。一个国际跨学科工作组旨在制定基于证据的LPS评估与管理建议。
方法：严谨的共识制定过程
由28名成员组成的国际跨学科工作组包括12名食管专家胃肠病学家/生理学家（GI）、9名喉科学家（ENT）、6名言语语言病理学家（SLP）和1名临床心理学家。为期一年的倡议（2023年10月至2024年10月）包括7次工作组会议（5次线上，2次在香港和奥地利的混合会议）以及数轮独立投票和分组会议。
工作组采用RAND适当性方法这一经过正式验证的方法论来确定声明的适当性。该方法包括独立电子投票，使用圣地亚哥大学研究电子数据捕获系统。评级为适当且一致性≥80%的声明被纳入最终建议。未达到适当标准的声明则列入补充材料。
定义与术语：厘清症状与疾病
专家小组力求区分并定义疑似反流引起的症状（称为咽喉症状，LPS）与由客观反流导致的疾病诊断（称为咽喉反流病，LPRD）。
关键点
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LPS指的是慢性、频繁的咽喉和上呼吸道症状，有可能由胃内容物反流至上食管、咽部和喉部所诱发。
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LPS包括咳嗽、声音嘶哑/改变、清嗓、咽喉痰多、咽喉痛/咽痛。
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多种机制可导致LPS，LPS这一术语并不暗示反流是症状的病因。
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LPRD的诊断需要慢性、令人困扰的LPS以及支持症状与胃食管反流之间关系的客观证据。
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存在LPS并不等同于患有LPRD。
咽喉症状（LPS）
要符合LPS的标准，专家组同意症状必须频繁发生（每周至少两次）且持续超过8周。符合LPS标准的常见症状包括（括号内为同意率）：咳嗽（89%）、反流（89%）、咽喉痛/咽痛（89%）、清嗓（86%）、咽喉痰多（82%）和声音嘶哑/声音改变（80%）。咽喉异物感（globus）虽未达到纳入LPS的一致同意标准，但被认为是一个需要进一步评估的重要症状，且通常是反流生理学的阴性预测指标。其他一些未达到LPS标准的症状包括舌灼痛、鼻灼热感、鼻后滴漏、口臭、嗳气和吞咽困难。
重要的是，所有上述症状对真正的LPRD特异性很差。换言之，存在LPS并不等同于患有LPRD。此外，LPS可能伴随食管反流样症状（如烧心、反流、胸痛）出现，也可能独立于食管症状发生。因此，在LPS评估早期，应评估是否存在食管症状，因为孤立性LPS和伴有食管反流症状的LPS其诊断和管理流程不同。
咽喉反流病（LPRD）
虽然LPS的患病率很高，但在诊断评估中发现有客观LPRD的比例很低，约为35%。因此，尽管许多人经历LPS，但真正的LPRD要少见得多。
因此，诊断LPRD需要同时具备LPS和胃食管反流的客观证据。此类证据可包括食管检测中的反流指标，或在伴有食管反流症状的情况下，对药物治疗试验的阳性反应。无论症状表现如何，专家组强烈同意，在进行任何有创抗反流治疗前，所有患者都需要支持LPS与胃食管反流之间关系的诊断证据。
LPS的诊断评估
喉镜检查的作用
关键点
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喉镜检查是评估LPS的必要部分，用以评估其他非反流相关的耳鼻喉科疾病（包括恶性肿瘤）；然而，不能仅凭喉镜检查结果诊断LPRD。
专家组同意喉镜检查是评估LPS的必要步骤，主要是为了排除其他喉部病理改变，包括肿瘤。然而，单凭喉镜检查结果不能诊断LPRD。白光检查下的喉镜发现（如声门下水肿、杓状软骨间黏膜肥厚、充血性改变、环后区黏膜水肿）对LPRD不具有特异性，可能由其他原因引起的喉部炎症所致，甚至在健康无症状个体中也可见到。LPRD常被错误地假定为引起LPS的原因，尽管存在其他振动参数的变化（如对称性、振幅、黏膜波、声门闭合），这些可通过动态喉镜检查发现。此外，良性声带病变以及上皮来源的病变（如角化、癌前异型增生和恶性病变）也很常见，这些都可能表现为声音嘶哑、慢性清嗓、咽喉异物感和其他常归因于LPRD的刺激性症状。专家组建议，不应使用喉镜发现评分工具（如反流发现评分RFS和反流体征评估RSA）来诊断LPRD，因为其特异性欠佳。
症状特征与药物治疗试验的作用
关键点
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应确定是否存在伴随的食管反流症状（即孤立性LPS）。
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对于伴有食管反流症状的LPS患者，进行药物抗反流治疗试验（同时配合饮食和生活方式调整）是合适的。
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对于孤立性LPS患者，建议进行食管评估，而非经验性药物治疗试验。
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药物抗反流试验包括每日两次质子泵抑制剂（PPI）治疗3个月，可联合或不联合藻酸盐治疗。
伴有食管反流症状的LPS与孤立性LPS的诊断和管理流程不同。当胃食管反流被怀疑是LPS的病因时（基于典型的食管反流症状或阳性诊断检测），初始治疗试验可包括抑酸治疗，以及屏障藻酸盐疗法和生活方式优化。后者是低风险策略，可能增强抑酸治疗在LPRD患者中的效果。为期3个月的标准剂量强效抑酸治疗（如PPI，例如奥美拉唑20毫克，每日两次）被认为是评估LPS症状反应是否充分的方案。研究表明，与发声卫生和生活方式管理相比，每日四次（餐后和睡前）服用藻酸盐疗法可减少LPS，并且可以增强抑酸效果。对于孤立性LPS患者，在没有反流诊断证据的情况下，不建议将抑酸药物作为一线治疗。
食管评估
食管评估，包括上消化道（GI）内镜检查和/或动态反流监测，是下一步调查对经验性治疗试验无反应的伴有典型食管症状的LPS以及孤立性LPS的方法。
上消化道内镜检查
关键点
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上消化道内镜下GERD的确凿证据包括洛杉矶分级B、C、D级食管炎和/或活检证实的巴雷特食管。
使用里昂共识标准，在未进行抑酸治疗的情况下进行上消化道内镜检查，若发现洛杉矶分级B、C、D级食管炎和/或活检证实的巴雷特食管，则可确定GERD的存在，并可能提示反流是LPS的诱因。内镜下食管胃连接处结构破坏（如食管裂孔疝）可作为LPRD的辅助证据。最近一项针对LPS患者的多中心研究显示了上消化道内镜的潜在价值，高达47%的患者表现出糜烂性病变和/或食管裂孔疝。值得注意的是，这些发现在伴有食管症状和孤立性LPS的患者中均可能出现。因此，专家组同意，对LPS患者进行上消化道内镜检查以寻找食管黏膜损伤的迹象可能具有价值。办公室经鼻食管镜检查已被证明在诊断巴雷特食管和某些其他食管病变方面与标准上消化道内镜相当。尽管经鼻食管镜可能为反流或其他病变的食管迹象提供便捷的床旁筛查工具，但应由接受过食管内镜专门培训的医生操作，以确保正确识别相关发现。
颈段食管入口斑是上消化道内镜下在近端食管发现的异位胃黏膜区域，可能分泌酸、黏液或胃蛋白酶。入口斑可能与LPS和咽喉异物感相关，小规模病例系列显示消融入口斑可减少LPS。尽管有这些观察结果，专家组未能就识别和治疗入口斑以减少LPS的价值达成一致，因为目前的证据仍然有限。
动态反流监测在LPS评估中的应用
关键点
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动态反流监测是诊断LPRD的金标准。
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在进行有创抗反流治疗前必须诊断LPRD。
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对于孤立性LPS患者，反流检测可以比经验性治疗试验更好地实现个体化管理。
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如果建议长期药物抗反流治疗，应考虑进行LPRD的诊断性评估。
评估LPS是否可能与反流相关，首先需要确定是否存在病理性胃食管反流。尽管LPS患者反流检测中存在GERD的客观证据并不必然意味着反流是患者LPS的原因，但若不存在GERD，则GERD是LPS背后机制或抗反流治疗会改善LPS的可能性很小。因此，动态反流监测在多种LPS情况下具有作用，以区分是否存在病理性GERD并确定抗反流治疗的价值。
在进行内镜或手术抗反流干预之前，存在异常反流负荷的证据是必不可少的，因为这些干预具有侵入性、不可逆性且费用高昂。由于孤立性LPS患者GERD的验前概率较低，早期动态反流监测有助于确认或排除GERD，从而实现个体化管理。在没有GERD内镜证据的情况下，动态反流监测是诊断LPRD的金标准。动态反流监测是评估对抑酸和/或藻酸盐经验性治疗无效、且无GERD内镜证据的伴有食管症状的LPS患者的下一步。此外，对于需要长期药物抗反流治疗的患者，应考虑进行动态反流监测，主要目的是在长期抑酸治疗前确认病理性反流负荷，这与食管反流症状的建议类似。
动态反流监测的方式与解读
关键点
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对于未证实GERD的LPRD评估，动态反流监测应在停用抑酸治疗的情况下进行。
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pH-阻抗监测和无线pH监测测量LPRD的不同属性，二者并不互相排斥。
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pH-阻抗监测是LPRD的一种诊断选择，尤其适用于孤立性LPS患者。
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延长无线pH监测是LPRD的一种诊断选择，尤其适用于伴有食管反流症状的患者以及在升级反流管理之前。
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动态反流监测中远端食管酸暴露时间（AET）大于6.0%符合确诊GERD的标准。
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在96小时无线pH监测的所有4天中，AET小于4.0%预示着抑酸治疗症状反应的可能性低。
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单独的口咽pH监测对LPS患者的LPRD诊断特异性差。
用于诊断LPRD的两种主要反流监测方式是24小时多通道腔内pH-阻抗监测和延长无线pH监测，两者均在未证实GERD的情况下停用抑酸药物后进行。这两种方式各具特点，在LPS评估中的价值不同，因此并不互相排斥。两者都提供远端食管AET的测量。pH-阻抗监测额外提供了检测近端反流事件的能力，根据探头放置和导管配置，可提供更详细的信息，尤其是因为喉咽部事件可能更易导致LPS。对于这两种方式，前瞻性和盲法试验数据表明，远端食管AET >6.0%明确异常，符合病理性酸暴露，达到确诊GERD的标准，而远端食管AET <4.0%被认为是生理性的，尤其是在96小时延长无线研究的所有4天中都如此。
早期研究表明，pH-阻抗监测在检测近端食管反流事件方面优于传统食管pH监测。使用双通道或喉咽-食管多通道腔内阻抗伴双pH（HEMII-pH）导管可以检测到喉咽反流事件，这些事件常表现为弱酸性或非酸性反流，有可能预测治疗结果。这些导管配置能够在81%的疑似反流介导病理的LPS患者中识别出咽部反流事件，其中包括72%食管-only标准检测阴性的患者，这凸显了标准双通道pH-阻抗监测所解决的诊断差距。识别临床相关的反流事件阈值需要进一步研究，专家组未能就>80次食管反流事件和>10次喉咽部事件被视为异常的阈值达成一致。
无线pH监测使用在镇静内镜检查期间置于远端食管的单个pH传感器，无线传输数据至记录器长达96小时。鉴于食管酸暴露存在显著的日间变异，无线pH测试的一个主要优势是能够长时间监测并捕捉变异性，而不是仅仅依赖24小时的快照。当目标是实现证明病理性GERD的最高诊断准确性时，96小时延长无线pH监测在预测抑酸和抗反流治疗需求方面优于24小时或48小时研究，主要是因为酸负荷的日间变异可能混淆较短时间的研究。在一项针对100名有困扰性食管反流症状且PPI反应不足的患者进行的双盲、多中心试验中，所有天数AET均未升高的参与者停用PPI的几率是那些所有4天AET均升高者的10倍。当AET在2天或以上升高时，预测需要继续PPI治疗的比值比为5.3。鉴于这些发现，最近的指南将停用抑酸药物的96小时无线pH测试定位为未证实GERD的首选检测。延长pH监测在LPS患者中也提供了更高的病理性GERD诊断率。最近一项针对813名患者的多中心国际研究显示，在延长无线pH监测上，LPS患者的GERD诊断率为50%，而在24小时pH阻抗监测（包括HEMII-pH）上为27%。
口咽pH测试（Restech Dx-pH探头）作为一种微创咽部pH探头被引入，用于检测咽部酸（包括气溶胶酸）。然而，该技术不具特异性，无法检测弱酸性或非酸性反流，与传统pH-阻抗监测的一致性差，且与临床结局不相关。
专家组同意，pH-阻抗监测和无线pH监测都是评估LPS的诊断选择。pH-阻抗监测提供LPS机制的信息，尤其是孤立性LPS，而延长无线pH监测则为LPS中抗反流治疗的作用提供指导。专家组就HEMII-pH在传统食管反流监测结果不确定且反流介导机制嫌疑仍高时能提供有用信息的价值达成近乎一致。专家组不支持将口咽pH监测作为LPS评估的独立工具。
喉部高反应性与过度警觉
喉部行为因素
关键点
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喉部高反应性行为（伴或不伴真正的LPRD）可能是LPS的促成因素或主要病因。
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喉部症状特异性焦虑和过度警觉可能是LPS的促成因素或主要病因。
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喉部认知情感工具（LCAT）有助于识别存在症状特异性焦虑和过度警觉的个体。
喉部是呼吸、沟通和吞咽的关键交叉点。这些过程可能因病理性反流、压力、迷走神经敏感性和医疗合并症的后遗症而出现可测量的紊乱。术语“喉部反应者”最早由Aronson于1990年提出，描述了一种通过喉部或声音的感觉变化来表现情绪困扰的倾向（由身体构造或个性所致）。近年来的各种研究显示了情绪与喉部的关系。一项针对1,217名成年人的调查发现，16%–46%的普通人群自我认定为喉部反应性。喉部高反应可表现为重复性喉部行为（如清嗓或咳嗽）、屏气，或表现为声带的生物力学紧张，改变一个人的音质或引起咽喉异物感。喉部过度警觉（定义为对喉部的威胁诱导性注意力增加）和症状特异性焦虑（定义为对LPS及其感知后果的恐惧/担忧）是可能影响LPS的心理过程。LCAT是一种经过验证的患者报告结局（PRO）工具，用于区分那些LPS相关过度警觉和焦虑水平升高、并可能通过行为干预改善的候选人。
喉部行为治疗
关键点
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LPS患者可以接受由专攻嗓音的言语语言病理师（SLP）提供的初始喉部再校准疗法（LRT）。
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LRT结合了嗓音治疗技术、自主神经调节和认知重构，以解决表现为咳嗽、清嗓、呼吸困难和声音改变的感知和确认的刺激。
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用于解决心理目标的行为疗法，如认知行为疗法（CBT），可以单独使用或与其他方式（如LRT、神经调节剂）联合用于LPS患者。
行为治疗可以有效解决喉部高反应性行为和喉部过度警觉。专攻嗓音和上气道障碍的SLP提供旨在改变与LPS相关的失调模式（使用机械重组）和健康认知观念的干预措施。有先例表明这些干预措施对确诊反流、孤立性咳嗽、诱发性喉梗阻/声带矛盾性运动障碍和肌紧张性发声障碍的个体有效。LRT是一种新颖的结构化方法，将传统SLP技术与心率变异性生物反馈和接纳承诺疗法融合在一起。
如果心理过程持续影响LPS，和/或患者在LRT或药物神经调节后症状缓解不完全，可以使用认知行为疗法来靶向和修改加剧症状并干扰生活质量的具体认知（例如，我的症状永远不会好转）、情绪（例如，恐惧、担忧）、生理（自主神经兴奋性增加）和行为（例如，回避食物、喉部过度警觉）过程。此背景下的心理干预并非旨在处理共病的一般性精神健康障碍，而是专注于靶向 specifically 影响LPS的心理过程，并由受过专门健康心理学培训的精神卫生专业人员实施。
神经调节
关键点
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神经调节剂可能改善喉部超敏反应。这些包括三环类抗抑郁药，以及加巴喷丁和普瑞巴林（尤其在咳嗽中有研究）。
药物神经调节可能减轻喉部超敏反应，可考虑用于对抗酸治疗或SLP干预反应不佳的LPRD患者，以及食管检测阴性的孤立性LPS患者。目前神经调节剂（尤其是加巴喷丁和普瑞巴林）的临床证据主要集中于通过调节迷走神经超敏反应来治疗慢性咳嗽。常用于治疗功能性胃肠病的三环类抗抑郁药应谨慎使用，因为其抗胆碱能副作用可能导致口干并加重LPS。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）的数据缺乏，但对于伴有焦虑和抑郁的个体可以考虑使用。
患者报告结局（PRO）工具与风险分层工具
常见的GERD PRO工具（如GERDQ， GERD-HRQL）在评估食管症状的严重程度和治疗反应方面很有价值，但对LPS和LPRD的诊断价值欠佳。专家组同意，目前可用的LPRD特异性PRO工具不应用于诊断LPRD，因为特异性不足。特别是，反流症状指数（RSI）评估的症状对LPRD不具有特异性，但可用于随访许多喉科主诉随时间的变化。先前认为具有临床意义的RSI截断值（≥13）也无法区分近端/咽部反流增加或HEMII-pH测试有显著症状相关性的患者。较新的反流症状评分（RSS）与HEMII-pH测试联合开发，在预测近端反流负荷增加和治疗结果方面显示出更高的特异性和敏感性，但专家组认为基于现有证据，它并不能明确诊断LPRD。其他一般性嗓音和咳嗽工具（如嗓音障碍指数-10 VHI-10，莱斯特咳嗽问卷LCQ，咳嗽严重程度指数CSI）的价值应仅按其设计用途使用——作为PRO工具，而非诊断工具。
近年来开发了一些临床风险分层工具（如HAS-BEER， COuGH RefluX），以帮助指导LPS患者的初始诊断和管理策略。尽管它们通过根据临床和人口统计学因素将患者分类为LPRD风险类别来帮助临床医生方面前景广阔，但专家组同意，在将其完全纳入LPS/LPRD共识算法之前，需要更多的数据。这些评分对治疗结果的进一步验证以及在多样化人群中的应用是未来研究的重要领域。
讨论：迈向精准管理的新范式
《圣地亚哥共识关于LPS和LPRD》（SD-LPRD）是一个现代循证诊疗范式，由国际跨学科专家组（包括ENT、GI、SLP和心理学家）采用正式方法论制定，用于LPS的评估和管理。
LPR背后的生理机制通常不明确。简单来说，胃内容物反流至上呼吸消化道意味着下食管括约肌和上食管括约肌均功能不全。然而，LPR引起症状有几种潜在机制，即神经源性、炎症性、行为性或动力相关性。例如，假设喉部和咽部损伤是直接发生的（通过暴露于胃酸、胃蛋白酶和胆盐）或间接发生的（通过迷走神经介导或反应性咳嗽和清嗓导致的重复性黏膜创伤）。此外，食管功能障碍可能通过反流途径（微吸入）或反射途径（迷走神经介导的气道刺激）影响气管支气管气道。另外，增强的认知行为反应可能使喉部行为持续存在。传统的抗反流疗法并不针对这些不同的机制，这很可能解释了为什么不到50%的LPS患者对抑酸治疗有反应，以及为什么抗反流手术常常效果不理想。因此，SD-LPRD的一个关键目标是制定一个临床实用的范式，以指导抗反流策略和客观检测的使用，同时强调喉部高反应性和过度警觉在症状持续中的关键作用。
专家组做出的一个主要区分是介于上呼吸消化道的症状表现（称为LPS）与基于客观发现的已确认的反流介导的病理生理学（称为LPRD）之间。虽然LPS和LPRD都导致医疗负担，但只有LPRD有望从胃食管反流的管理中获益。因此，识别LPRD是LPS诊断评估的关键步骤。对LPS与LPRD的标准化定义对于该领域未来的研究工作也至关重要，因为先前LPR术语的模糊性限制了以往文献的普适性。
使用喉镜±动态喉镜对喉部进行专家评估是评估任何LPS患者的重要步骤，不仅是为了记录发现，也是为了排除LPS的非反流病因。然而，喉镜发现对LPRD的特异性差，可能由其他原因引起的喉部炎症所致，或在健康无症状个体中发现。虽然自发性形成的声带突肉芽肿（即非插管创伤所致）历史上被认为是LPRD的病理特征，但这种关系仍存在不确定性。最近一项对学术喉科学家的调查显示，声带突肉芽肿最可能的病因是发声创伤（88%），其次是反流（67%）和声门闭合不全（48%）。LPS其他常见的非反流病因包括过敏和声门病理改变，罕见肿瘤，所有这些都可以通过仔细的喉镜检查识别。
应评估是否存在典型的食管症状，因为孤立性LPS和伴有食管反流症状的LPS其评估和管理流程不同。当LPS与GERD的食管症状共存时，可以尝试经验性抑酸治疗。虽然文献中抑酸治疗的类型、剂量、频率和持续时间差异很大，但推荐使用单位剂量PPI（如奥美拉唑20毫克）每日两次，持续3个月，以观察LPS反应。一类新型强效抑酸药物——钾竞争性酸阻滞剂（P-CAB）已被批准用于反流驱动的疾病（包括非糜烂性反流病和糜烂性食管炎），可以替代PPI治疗。针对LPS的结局研究将进一步阐明P-CAB的作用。
此外，藻酸盐疗法价格低廉，通常耐受性良好，可能减轻患者的咽喉异物感感知，并且与PPI单药治疗相比可能提供额外益处。管理GERD的生活方式调整包括降低胃内压力（例如减肥/管理和避免穿着
