引言
嗅觉减退是原发性弥漫性2型优势慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的核心症状之一，但其重要性常被患者和/或治疗医生低估。嗅觉丧失对整体发病率、生活质量（QoL）、患者安全及营养状况均产生负面影响，因此，深入了解CRSwNP中嗅觉丧失的潜在机制及潜在治疗方法至关重要。
嗅觉丧失在CRSwNP中的重要性
2017年的一项系统评价显示，67%–78%的慢性鼻窦炎（CRS）患者存在嗅觉障碍，而鼻息肉的存在是嗅觉丧失的最重要相关因素之一。合并哮喘和非甾体抗炎药加重性呼吸道疾病（NSAID-ERD）等下气道共病的CRSwNP患者往往受影响最严重。患者和临床医生均认为嗅觉丧失是CRSwNP最重要且最令人困扰的症状。一项调查发现，71%的CRSwNP患者将嗅觉受损列为最令人衰弱的症状，有效治疗其嗅觉和味觉症状有助于提高他们对CRSwNP治疗的总体满意度。
尽管CRS患者常有嗅觉功能障碍，但很难区分CRS本身与其他潜在因素（如糖尿病、高龄、哮喘或吸烟）的影响。来自CRSwNP生物制剂随机临床试验的数据进一步证明了在重度CRSwNP患者中嗅觉丧失的高患病率和严重性，这些患者许多曾接受过鼻窦手术。在关键临床试验中，大多数患者基线时实际上是无嗅觉的，这通过专门的症状和心理物理评分（如宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（UPSIT））的严重程度得以证明。
多项研究表明，CRS中嗅觉受损与客观或医生报告的疾病严重程度指标相关。例如，在临床试验中，dupilumab治疗引起的嗅觉丧失（LoS）评分、SNOT-22嗅觉/味觉项目评分和UPSIT评分的变化与Lund–Mackay计算机断层扫描评分的变化相关。嗅觉受损也对患者的整体和健康相关QoL产生负面影响。许多嗅觉障碍患者报告称食物享受感下降、食欲和食物摄入量改变，并对未能嗅到火灾、煤气或变质食品等风险感到安全担忧。嗅觉障碍患者还报告了个人卫生、社交生活方面的困难，以及其对情绪和心理健康的负面影响。
尽管嗅觉丧失影响广泛，但由于保险报销不足和门诊时间有限等因素，临床医生在诊所中并不常进行嗅觉心理物理测试。因此，患者和医疗专业人员可能都未认识到嗅觉丧失对患者QoL的影响，这表明需要改进教育和理解。
CRSwNP中嗅觉丧失的潜在机制
在整体CRSwNP表型中，不同的内型（可能与1型、2型或3型分子生物标志物相关或其组合）可能对嗅觉产生不同的影响。在大多数西方地区，且越来越多地在世界其他地区，CRSwNP表现出以2型炎症特征为主。对CRS和CRSwNP患者的生物标志物研究发现，嗅觉丧失与2型炎症内型的存在显著相关，但与1型或3型内型无关。
CRSwNP中嗅觉丧失的机制尚未完全阐明，可能是多因素的，可能受到2型炎症介质对嗅觉感觉神经元数量和功能的直接影响，以及鼻息肉负荷导致的传导丧失的影响。其他可能的嗅觉丧失机制包括上呼吸道病毒感染、头部创伤、神经变性和衰老。多项研究表明，鼻息肉的范围和位置与嗅觉丧失程度无关或仅弱相关。然而，数据仍然混杂，有证据表明在CRS中，嗅裂混浊与嗅觉丧失的关联性因鼻息肉状态而异。
关于CRSwNP嗅觉丧失可能机制的其他证据包括：与对照组相比，CRS患者嗅觉黏膜的组织学检查显示杯状细胞增生、鳞状上皮化生和嗅觉感觉神经元形态异常。嗅觉障碍更严重的患者表现出正常嗅觉上皮的丧失，并且更可能在嗅觉黏膜中出现中度至重度炎症变化，包括淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞浸润。此外，CRSwNP患者筛窦和上鼻甲中的嗜酸性粒细胞增多也与更严重的嗅觉障碍相关。许多炎症细胞因子也与嗅觉障碍相关。一项评估细胞因子在嗅觉功能障碍中作用的研究发现，嗅裂黏液中白细胞介素（IL）-5的水平与CRSwNP和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）患者的嗅觉阈值、辨别力和识别（TDI）评分均呈显著负相关。在CRSwNP患者群体中，IL-6、IL-7和血管内皮生长因子A的水平也与TDI评分显著相关。
2型炎症细胞因子影响嗅觉通路的确切机制尚不清楚。小鼠模型表明2型炎症介质可能在调节嗅觉干细胞活化中发挥作用。此外，IL-4和IL-13在嗅觉功能中已被证明具有非冗余的作用。健康对照者的证据表明，鼻内微环境中离子浓度的变化可以调节嗅觉表现。支持这一点的是，在体内和原代鼻上皮细胞培养中均发现CRSwNP患者鼻上皮的氯离子分泌减少。在后者的培养中，发现IL-13的表达比对照组培养物高6倍，并影响了氯离子分泌的调节。使用dupilumab或皮质类固醇后观察到的快速嗅觉恢复表明，除了息肉缩小或干细胞再生之外的其他因素可能参与了嗅觉的恢复，例如2型炎症信号的减少和/或离子浓度的变化。
嗅觉的评估
嗅觉减退或丧失是CRSwNP的核心症状之一。然而，虽然建议医生询问患者嗅觉减退的情况，但这可能并不总是标准评估的一部分，因为重点可能放在更明显的症状上，如鼻塞、鼻漏/鼻后滴漏和面部疼痛/压力。
日常临床实践中有多种嗅觉评估工具可用，例如视觉模拟量表（VAS）、嗅觉测试和QoL问卷。对于更详细的嗅觉丧失评估，嗅觉心理物理测试可能是合适的。在美国，最常用的嗅觉识别测试是UPSIT，而在欧洲，更常用的是Sniffin‘ Sticks测试。最近开发的SCENTinel嗅觉测试也开始被使用，它允许更快、更经济地进行测试。
最近一项检查鼻窦疾病结局指标之间关系的系统评价发现，在CRS患者中，通过Sniffin’ Sticks测试测量的嗅觉功能障碍与患者报告结局（包括嗅觉VAS和SNOT-22总分）密切相关（r > 0.7），而UPSIT通常显示出弱相关性（r < 0.35）。UPSIT与患者报告结局的弱相关性可能部分是由于UPSIT仅评估气味识别，而未考虑嗅觉阈值的损伤。CT扫描可见的嗅裂混浊与通过心理物理测试确定的CRSwNP患者的嗅觉相关，尽管发现Lund–Mackay CT评分与简单嗅觉测量指标（如LoS评分和SNOT-22嗅觉/味觉项目）的相关性较弱。
CRSwNP中嗅觉丧失的管理
由于嗅觉丧失被认为是CRSwNP患者最令人困扰的症状之一，嗅觉恢复可被视为治疗成功的有用指标。CRSwNP的主要药物治疗包括鼻用皮质类固醇，可通过多种不同方法给药，包括鼻腔冲洗、滴剂、喷雾剂或呼气输送系统。作为二线治疗，患者也可能接受短期口服皮质类固醇（OCS）冲击疗法。如果这些治疗未能持久控制症状，鼻窦手术是部分患者的选择。对于疾病仍未控制的患者，生物制剂适用于那些尽管先前接受过手术但仍存在双侧鼻息肉，并且满足以下至少3项标准的患者：有2型炎症证据、过去一年内需要两次或更多疗程的全身性皮质类固醇、生活质量显著受损、嗅觉显著丧失或合并哮喘。
考虑到OCS的不良反应风险，并认识到医患共同决策的必要性，传统的阶梯式方法——先是局部皮质类固醇，然后是OCS，再是手术和/或生物制剂——正日益受到质疑，并鼓励个体化方法。对CRS临床表现与疾病内型关联的研究可能为个体患者的潜在疾病机制提供有价值的见解。未来，这可能有助于理解哪些治疗最适合患者。
嗅觉训练
嗅觉训练已被证明对多种病因引起的嗅觉丧失患者有益。特别是在CRS患者中，鼻窦手术后接受12周嗅觉训练的患者更可能通过Sniffin‘ Sticks测试实现嗅觉功能的临床相关改善。同样，在鼻内镜检查后的CRS患者中，早期嗅觉训练与未进行嗅觉训练的患者相比，显著改善了气味检测和识别能力，并改善了QoL指标。然而，总体而言，嗅觉训练在CRSwNP中的证据有限，国际共识声明仅推荐对无潜在疾病的嗅觉功能障碍患者进行嗅觉训练。
药物治疗
2016年Gudis和Soler的一篇综述评估了标准CRSwNP疗法在嗅觉恢复方面的疗效。总体而言，短期OCS（<3周）在治疗CRS相关嗅觉丧失方面，无论是主观还是客观结局指标均显示出疗效。OCS的长期疗效尚不清楚；然而，由于其显著的副作用，对其长期使用的系统评估是不可行的。事实上，研究表明即使是短期皮质类固醇冲击疗法也与不良事件（如败血症和骨折）风险增加相关，因此应谨慎处方。总的来说，支持单独使用局部皮质类固醇治疗CRS相关嗅觉障碍的证据不如OCS有说服力。然而，几项研究证明了主观嗅觉改善，且全身副作用发生率低，使得局部皮质类固醇成为可行的长期治疗选择。
局部皮质类固醇的给药方法会影响药物在鼻窦内的分布。因此，推荐使用高容量装置而非低容量装置（如鼻滴剂或喷雾剂）。与鼻喷雾剂相比，呼气输送系统已被证明可将皮质类固醇沉积在整个鼻腔中。在NAVIGATE I研究中，对于先前尽管使用过皮质类固醇和/或手术但仍存在症状的CRSwNP患者，使用氟替卡松呼气输送系统（EDS-FLU）早在第4周就显著改善了嗅觉指标。更多研究也支持EDS-FLU在减轻CRS症状和急性加重方面的功效。已知皮质类固醇冲洗也能显著改善药物在鼻窦内的分布。一项针对嗅觉丧失患者的随机对照试验表明，接受嗅觉训练并使用皮质类固醇冲洗的患者比接受生理盐水冲洗的患者在嗅觉改善方面比例显著更高。鼻内布地奈德也被证明可以在OCS治疗2周后维持CRSwNP和哮喘患者嗅觉的改善。然而，虽然输送到嗅裂的局部皮质类固醇作为CRSwNP患者嗅觉丧失的一线治疗具有明确价值，但最近的综述指出，可变治疗方案的影响以及关于使用皮质类固醇冲洗的数据相对有限。因此，将局部皮质类固醇有效输送到嗅裂的方法应成为临床医生的关注重点。
手术
大量研究探讨了鼻窦手术对嗅觉结局的影响，结果不一，这可能因患者人群和手术程序/技术的异质性而加剧。然而，几项研究为使用内镜鼻窦手术（ESS）治疗CRS嗅觉功能障碍提供了支持证据。
研究表明手术最早在术后2周就可显著改善多种嗅觉指标。然而，一项包含24项研究和近2000名CRS患者的系统评价发现，只有大约一半的患者在手术后嗅觉有所改善。手术后嗅觉改善的患者通常在短期至中期（随访0.5–18个月）内保持改善，但另一项分析发现，嗅觉丧失症状可能在术后约3个月复发。
鼻息肉负荷的程度已被证明会影响ESS后嗅觉恢复的机会。此外，据报道，手术范围会影响CRS患者嗅觉的改善程度，接受完全鼻窦手术（定义为双侧上颌窦开窗术、双侧全筛窦切除术、双侧蝶窦切开术或双侧额窦切开术）的患者与接受靶向手术干预的患者相比，在简易嗅觉识别测试中取得了显著更大的改善。支持这一点的是，接受“根治性”ESS的患者在1年随访时嗅觉改善程度大于接受“功能性”ESS的患者。然而，一些研究表明，更广泛的手术可能会影响对未来治疗的反应，或者可能导致QoL改善较少。术后使用局部皮质类固醇也可能影响ESS后的嗅觉结局，一项前瞻性队列研究证明，加用每日糠酸氟替卡松可维持嗅觉改善长达6个月。此外，术后使用局部皮质类固醇在改善嗅觉方面与术后全身皮质类固醇（SCS）程度相似，且改善可持续长达2年。通过类固醇洗脱生物可吸收装置给予术后局部皮质类固醇也被证明可以维持长期症状改善，并减少对SCS的需求。
不幸的是，关于手术后嗅觉改善的证据仍然不一致，这可能由于手术范围的差异以及长期术后期间皮质类固醇在嗅裂给药的差异。虽然一项分析显示，与继续药物治疗相比，ESS提高了嗅觉恢复的可能性，但另一项研究发现ESS对嗅觉恢复影响甚微。此外，一项2014年的Cochrane综述比较了CRSwNP的手术和药物治疗，发现在12个月时对患者报告的症状评分和QoL结局的影响差异很小，但证据质量被评为“低”或“极低”，并且构成该综述的试验中的一些治疗方案不再符合当前推荐标准。虽然关于ESS对客观指标（包括UPSIT和Sniffin’ Sticks）影响的文献有限且结果不一，但一项2016年的荟萃分析得出结论，ESS可显著改善CRSwNP患者的Sniffin‘ Sticks评分，但在CRSwNP或CRSsNP的混合队列中则不然。尽管如此，无论对嗅觉的影响如何，鼻窦手术在促进局部治疗给药、为准确诊断提供组织采样以及管理累及邻近结构的复杂性CRSwNP方面具有价值。
评估对药物或手术治疗的反应
关于影响皮质类固醇嗅觉反应因素的研究有限。然而，Bogdanov等人的一项研究发现，皮质类固醇治疗后嗅觉未改善的患者也未从手术中获益。通过实践经验，作者还发现，使用皮质类固醇后主观味觉恢复的患者可能从手术或dupilumab治疗中获益。事实上，在接受dupilumab治疗的CRSwNP患者中，“味觉”和嗅觉的改善已被证明是中度相关的。此外，一项对生物制剂治疗前OCS反应性的回顾性分析发现，OCS治疗后嗅觉改善的患者更有可能报告dupilumab治疗后嗅觉恢复。相反，一些已知因素会影响手术后嗅觉的恢复。术前患有嗅觉丧失、息肉病更严重或筛窦与上颌窦混浊比率更高的CRSwNP患者从手术中获得的嗅觉益处增加。手术初治患者也比既往接受过手术的患者有更高的嗅觉改善机会。特别是，接受过3次或以上手术的患者报告的患者报告结局（包括嗅觉受损VAS）改善甚微。事实上，一些患者，包括那些嗅觉正常的患者，报告在ESS后出现更严重的嗅觉功能障碍，尽管尚不清楚嗅觉恶化是手术造成的不可逆瘢痕的结果，还是疾病慢性化导致的神经源性耗竭的结果。嗅觉损伤持续时间较长和血液嗜酸性粒细胞增多也对手术后嗅觉恢复产生不利影响。
生物制剂与嗅觉恢复
针对2型炎症的生物制剂是 uncontrolled CRSwNP 患者的新兴选择。在随机临床试验中，已证明具有不同作用机制的生物制剂在改善嗅觉方面的疗效，包括dupilumab（抑制IL-4/IL-13）、mepolizumab、benralizumab和depemokimab（均抑制IL-5）、omalizumab（抑制IgE）和tezepelumab（抑制胸腺基质淋巴细胞生成素）。已知dupilumab在改善嗅觉方面有效，与患者的手术史无关，并且在合并其他2型疾病（包括哮喘、NSAID-ERD或变应性鼻炎）的患者中也有效。对于mepolizumab，SYNAPSE临床试验专门招募了有手术史的患者，并证明与安慰剂相比，嗅觉指标有显著改善，但在接受过≥2次手术的患者中改善程度较小。Mepolizumab也能改善嗅觉，与是否合并哮喘或NSAID-ERD无关。对于omalizumab，POLYP临床试验的亚组分析证明，无论是否有既往手术、哮喘或NSAID-ERD，患者嗅觉均有改善。在ANCHOR（口头反应量表）和WAYPOINT（LoS评分）研究中，分别观察到depemokimab和tezepelumab与安慰剂相比的嗅觉改善。在OSTRO研究中，通过嗅觉困难评分观察到benralizumab与安慰剂相比的嗅觉改善，但UPSIT未显示。关于改善的时间尺度，dupilumab快速且显著地改善了嗅觉，在治疗的第三天就观察到益处。在tezepelumab和depemokimab治疗后的首次评估（分别为第2周和第1-4周）即观察到与安慰剂相比的嗅觉评分改善。目前尚无临床试验证据检验mepolizumab、omalizumab或benralizumab嗅觉改善的速度。来自临床试验的数据得到了新兴的真实世界证据的支持，这些证据证明了生物制剂治疗可改善嗅觉，包括在合并哮喘等共存疾病的患者中。也有一些初步证据比较生物制剂和手术的有效性，但结果不一。对于dupilumab，两项研究发现分别在6个月和12个月时与ESS相比具有同等的嗅觉益处；而对于omalizumab和mepolizumab，分别有两项和一项研究发现ESS在6个月和12个月时产生了更大的嗅觉改善。
总体而言，最近的系统评价报告称，dupilumab在改善嗅觉方面比omalizumab、mepolizumab和benralizumab更有效。此外，最近针对CRSwNP合并哮喘患者的dupilumab versus omalizumab的EVEREST头对头4期试验证明，在改善嗅觉方面，dupilumab优于omalizumab。发现dupilumab治疗引起的嗅觉改善与鼻息肉大小的减少无关，并且在接受过多次手术的患者中也观察到改善，这可能表明2型炎症的消退驱动了嗅觉的恢复。
CRSwNP嗅觉丧失管理中的医患共同决策
最近欧洲过敏与气道疾病研究与教育论坛（EUFOREA）的一份患者咨询委员会声明捕捉到了患者对CRSwNP疾病负担被低估的沮丧，并详细说明需要提高医生对嗅觉丧失影响患者幸福感的认识。支持该患者咨询委员会声明的是，一项多中心调查研究强调了患者和医生报告的症状频率和严重程度之间的差异。此外，一项患者体验调查发现，患者将嗅觉丧失/减退列为最麻烦的症状，并且对嗅觉丧失管理的满意度 consistently 低于对CRSwNP整体管理的满意度。
最近一篇关于CRSwNP管理中医患共同决策的综述指出，医生应讨论患者的症状、目标和治疗依从性的难易程度，同时考虑治疗效果、风险和成本。鉴于一些患者在寻找疗效适当、给药可控、治疗依从性好且副作用小的治疗方案方面面临困难，围绕转换治疗策略的讨论也可能很有价值。
进一步的研究可能使未来对嗅觉丧失的治疗更加个性化。例如，对嗅觉丧失的生物标志物或内型的研究可能有助于识别那些对常规治疗反应可能性较小或更可能对生物制剂产生反应的患者。了解鼻窦手术的范围和类型的影响及其与嗅觉和嗅裂炎症标志物的关联，也可能使手术在更大程度上适应个体患者的需求。最后，了解环境因素（如吸烟或污染）以及共存疾病（如糖尿病或神经退行性或心理健康状况）的影响，可能有助于对嗅觉丧失采取更全面的治疗方法。
结论
CRSwNP显著影响患者的生活质量（QoL），特别是通过损害嗅觉功能，这一症状在临床实践中常被忽视。嗅觉丧失与2型炎症相关，后者影响嗅觉感觉神经元并增加了疾病的复杂性。然而，需要进一步的人体研究来更清楚地阐明嗅觉丧失的分子机制及所涉及的细胞因子，包括更深入了解1型和3型炎症的作用，以及炎症对嗅觉感觉神经元的长期分子和细胞影响。当前的策略包括皮质类固醇、手术选择和生物疗法，所有这些在恢复嗅觉功能方面都显示出不同程度的成功。然而，许多患者术后仍会经历嗅觉丧失的复发。治疗计划中医患共同决策的重要性得到强调，因为了解患者的偏好和治疗目标可以导致更量身定制和有效的管理策略。对嗅觉丧失内型、鼻窦手术范围和类型的影响以及环境因素和共存疾病作用的额外研究，也可能使CRSwNP患者的治疗选择得到更大程度的优化和个性化。
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