作者：单珊、陈红霞、Aryamann Singh、Niralkumar Ghevariya、应泽康
美国马里兰大学医学院心脏病学系，巴尔的摩，马里兰州 21201
摘要
母亲暴露于细颗粒物（PM2.5）与低出生体重有关，但其机制尚不清楚。因此，我们研究了母亲暴露于 PM2.5 对子宫和胎盘的影响。为此，我们将 C57BL/6J 雌性小鼠暴露于过滤空气（FA）或浓缩的环境 PM2.5（CAP）中 20 周，然后与正常雄性小鼠交配。收集并分析了妊娠第 18.5 天的胎盘和胎儿。我们还评估了妊娠结果，并在断奶后收集了这些母鼠的子宫，在发情期或排卵期进行了分析。结果表明，母亲暴露于 CAP 显著降低了胎儿和胎盘的重量，但并未影响胎儿-胎盘重量比。胎盘的组织学分析显示，由于母亲暴露于 CAP，连接区变小，蜕膜层变大，同时蜕膜中有子宫自然杀伤细胞（uNK）的浸润，但血管和营养转运蛋白的 mRNA 表达没有显著变化。此外，CAP 暴露在发情期降低了子宫质量，并增加了子宫巨噬细胞的浸润。因此，我们证明了 PM2.5 暴露会引发子宫内膜炎，这可能是导致胎盘异常和胎儿生长受限的原因，从而揭示了母亲暴露于 PM2.5 造成不良生殖结果的机制。
引言
据估计，全球有 73 亿人生活在空气中直径 ≤ 2.5 微米（PM2.5）的颗粒物年平均浓度超过世界卫生组织（WHO）2021 年修订的阈值的地区。[1] 大量的流行病学研究表明，母亲暴露于 PM2.5 会显著增加新生儿低出生体重的风险。[2] 众所周知，低出生体重的新生儿不仅在早期死亡率显著增加，而且认知发育受损，并且日后更容易患上各种非传染性慢性疾病。[3] 因此，由 PM2.5 引起的低出生体重对全球公共卫生构成了重大挑战。要制定具体的干预策略来解决这一公共卫生问题，需要进一步了解母亲暴露于 PM2.5 导致低出生体重的机制。然而，尽管有大量流行病学研究探讨了这一生殖问题，但其具体机制仍不清楚。
低出生体重主要是由于早产和/或胎儿生长受限。大量流行病学研究表明，母亲暴露于 PM2.5 与早产有关。[2] 然而，这种关联在不同人群中的表现差异显著，尤其是哮喘女性似乎更为敏感，[2] 这强烈表明早产只是母亲暴露于 PM2.5 导致低出生体重的一部分原因。动物模型研究在探索生物学机制方面发挥了重要作用。在已发表的关于母亲暴露于 PM2.5 对妊娠结果影响的研究中，除一项研究显示出生体重增加外，[4] 其他研究均显示胎儿出生体重降低。[5],[6],[7],[8],[9],[10],[11] 此外，这些动物研究均未发现由于母亲暴露于 PM2.5 而导致的早产，[4],[5],[6],[7],[8],[9],[10],[11] 这进一步支持了低出生体重主要是由于胎儿生长受限所致的观点。
迄今为止，大量动物模型研究证实了母亲暴露于 PM2.5 会导致胎儿生长受限，[12],[13],[14],[15] 使得探索母亲暴露于 PM2.5 后胎儿生长受限的机制变得尤为重要。胎盘负责母亲和胎儿之间的营养物质和废物交换，从而决定了胎儿的发育。现有文献显示，暴露于 PM2.5 后胎盘会出现多种形态和功能异常，[12],[13],[14],[15],[16],[17] 这些异常被认为导致了胎儿生长受限。值得注意的是，几乎所有相关研究都指出母亲暴露于 PM2.5 后胎盘质量会下降，[12],[13],[14],[15],[16],[17] 但不同研究中胎盘的病理变化各不相同，包括血管变化（反映了对缺氧的适应）、Treg/Th17 细胞比例下降、血栓形成和绒毛膜羊膜炎、滋养层细胞凋亡以及螺旋动脉重塑受阻。[17] 本研究利用我们先进的浓缩环境 PM2.5（CAP）小鼠模型来验证母亲暴露于 PM2.5 对胎盘的影响，并确定其背后的分子和细胞机制。
动物与 CAP 暴露
本研究中的所有动物实验均获得了马里兰大学巴尔的摩分校（UMB）的机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。简要来说，从杰克逊实验室（美国缅因州巴港）购买了 4 周大的 C57BL/6J 雌雄小鼠，将其置于标准笼子中，光照/黑暗周期为 12 小时，温度为 18-25°C，相对湿度为 40-60%。适应一周后，40 只雌性小鼠（每组 20 只）被暴露于过滤空气中
妊娠结果
如图 2 所示，我们发现母亲暴露于 CAP 显著降低了妊娠第 18.5 天收集的胎儿（t 统计量 [df=68]，P<0.05）和胎盘（t 统计量 [df=68]，P<0.05）的重量。然而，母亲暴露于 CAP 并未显著影响胎儿-胎盘重量比（t 统计量 [df=68]，P=0.627）。表 2 总结了其余母鼠的妊娠结果。我们的结果表明，母亲暴露于 CAP 显著降低了后代的
讨论
越来越多的流行病学研究表明，母亲暴露于 PM2.5 与低出生体重有关，这是一个严重的公共卫生问题，会导致多种并发症并增加后代患慢性疾病的风险。[23],[24] 但其背后的生物学机制尚未得到充分探讨。[23],[24] 胎盘负责母亲和胎儿之间的营养物质和废物交换，在胎儿发育中起着关键作用。
资助声明
本工作得到了国家环境卫生科学研究所（R01ES024516 和 R01ES032290）的支持，资助者为应泽康。
利益冲突（COI）
所有作者声明无需披露任何利益冲突。
作者贡献声明
单珊：撰写初稿、资源准备、方法设计、实验实施、数据分析、概念构建。
陈红霞：资源准备、方法设计、实验实施。
应泽康：审稿与编辑、撰写初稿、项目监督、资金筹集、概念构建。
Aryamann Singh：数据验证、实验实施。
Niralkumar Ghevariya：数据验证。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
