TNBC是最具侵袭性的乳腺癌亚型，其特征是高转移潜能、频繁复发和不良临床结局[1]、[2]、[3]。由于缺乏雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，TNBC对内分泌或HER2靶向治疗具有内在抗性，因此细胞毒性化疗成为标准治疗方法，尽管其疗效有限且毒性较大[4]、[5]。最近在肿瘤免疫学方面的进展表明，TNBC具有独特的免疫原性特征，表现为丰富的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和升高的PD-L1表达[6]、[7]、[8]、[9]，这提示其可能对免疫检查点阻断（ICB）敏感[10]、[11]。然而，PD-1/PD-L1抑制剂在晚期TNBC中的临床试验客观反应率低于25%[12]、[13]、[14]、[15]。值得注意的是，关键试验的结果存在差异（例如，IMpassion130试验观察到无进展生存期的改善，而IMpassion131试验失败，两者都针对PD-L1抑制[12]、[15]），这凸显了当前ICB策略的根本局限性，并强调了阐明耐药机制的必要性。
现有的PD-L1靶向免疫疗法面临许多生物学和药理学障碍。除了TNBC本身的异质性（包括低水平或异质性的PD-L1表达）外，主要障碍还包括药物递送不足和高度免疫抑制的TME[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]。为了解决这些问题，生物工程平台如ICB CVs应运而生。通过保持天然受体拓扑结构并利用仿生特性，ICB CVs提高了肿瘤靶向性和渗透性，同时最小化了全身毒性[17]、[18]、[22]、[23]、[24]。此外，代谢重编程，特别是Warburg效应，在促进肿瘤进展和免疫逃逸中起着关键作用[25]、[26]。TNBC细胞表现出较高的糖酵解通量，与免疫细胞竞争葡萄糖并积累免疫抑制性的乳酸，这会损害细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的功能并上调肿瘤细胞上的PD-L1表达[27]、[28]、[29]、[30]、[31]。值得注意的是，关键的糖酵解酶HK2在TNBC中过度表达，并与不良预后相关[32]、[33]、[34]。临床前研究表明，抑制HK2可以逆转免疫抑制并与ICB产生协同作用[35]，为双重代谢-免疫治疗策略提供了有力的依据。
在这项研究中，我们开发了一种针对复发性转移性TNBC的联合治疗策略，同时靶向PD-L1介导的免疫逃逸和肿瘤糖酵解（图1）。我们设计了用高亲和力PD-1变体修饰的细胞膜衍生纳米囊泡（称为hPV CVs），以实现检查点阻断。所得的hPV CVs利用了工程hPV蛋白的固有特性，该蛋白在不同物种中对PD-L1的结合亲和力提高了2,200至40,000倍，从而显著提高了阻断效率[36]。为了解决传统膜囊泡中常见的药物泄漏问题，使用壳聚糖-聚己内酯接枝共聚物（CS-g-PCL）制备了核心纳米颗粒，以实现3BP的稳定封装；这些颗粒被称为3BP NPs[18]、[37]。这些核心纳米颗粒具有高药物装载能力和持续释放特性。将其涂覆hPV CVs后，形成了仿生的3BP@CP NPs，这些纳米颗粒可以逃避免疫清除，延长循环半衰期，并促进肿瘤特异性积累，从而增强PD-L1阻断和肿瘤细胞内化。当细胞摄取这些纳米颗粒后，3BP在细胞内释放，抑制HK2活性和糖酵解，减少三磷酸腺苷（ATP）和乳酸的产生，最终促进肿瘤细胞凋亡，同时重新激活抗肿瘤免疫反应。这种策略共同对抗PD-L1介导的免疫逃逸，诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，并重塑免疫抑制的TME，从而抑制肿瘤进展和转移。我们的研究为复发性转移性TNBC引入了一种合理设计的治疗策略，并建立了一个可用于多种恶性肿瘤的细胞膜囊泡工程化平台，具有广泛的转化潜力。
