肺癌是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因，带来了持续且严重的疾病负担。根据2022年的全球癌症统计数据，肺癌占所有新发癌症病例的11.4%和总癌症死亡人数的18.0%[1]。从组织学上讲，肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC约占病例的85%，主要由腺癌和鳞状细胞癌组成[2]。目前肺癌的临床管理面临重大挑战，主要是因为其早期症状隐匿；约60%的患者在局部晚期或转移阶段才被诊断出来[3]。即使采用标准治疗，晚期NSCLC患者的5年生存率仍低于15%[4]。相比之下，SCLC更具侵袭性，复发率高、转移广泛，并且容易产生获得性耐药性，3年生存率仅约为5%[5]。尽管靶向疗法和免疫检查点抑制剂（ICIs）的最新进展取得了一些进展，但靶点丢失和药物耐药性问题仍然导致患者的预后较差[6]。因此，迫切需要基于不同的作用机制开发新的治疗策略来应对这些挑战。
最近的研究逐渐揭示了恶性肿瘤进展与代谢重编程之间的密切关系，其中铁代谢失调被认为是关键驱动因素之一[7]、[8]、[9]、[10]。为了支持其快速增殖，肿瘤细胞经常通过上调转铁蛋白受体1（TFR1）和降解铁蛋白重链1（FTH1）来重塑铁代谢，从而扩大易变铁池（LIP），进而调节铁死亡和肿瘤免疫反应[11]、[12]。虽然这种铁富集状态有利于DNA合成和线粒体呼吸等过程，但它也使细胞更容易受到铁依赖性的细胞死亡形式——铁死亡的影响。铁死亡最早由Dixon等人在2012年提出，是一种受调控的、铁依赖性的细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化物的毒性积累[13]。从机制上看，铁离子通过Fenton反应催化ROS的生成，进而驱动含有多不饱和脂肪酸的磷脂的过氧化链反应。当过氧化产物的积累超过细胞的抗氧化能力，特别是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）/谷胱甘肽（GSH）系统的清除能力时，会导致膜损伤和细胞死亡[14]、[15]。在形态学上，经历铁死亡的细胞表现出线粒体萎缩和嵴减少等特征，这使它们与其他形式的细胞死亡（如凋亡和自噬）区分开来[16]。由于其独特的机制及其与肺癌和其他恶性肿瘤中异常铁代谢的关联，铁死亡已成为克服治疗耐药性的潜在突破策略。
肺癌细胞通常表现出较高的ROS水平和增强的代谢活性，这使得它们更容易受到铁死亡的影响。有报告表明，大约88%的NSCLC患者组织中TFR1的表达水平较高，这表明肺癌细胞可能通过上调TF及其受体TFR来增强铁的吸收，从而可能促进铁死亡[17]。重要的是，诱导铁死亡已被证明可以有效消除对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）或ICIs具有耐药性的肺癌细胞。例如，在对EGFR-TKIs具有耐药性的肺癌细胞中观察到铁积累增加，这些细胞也对铁死亡诱导剂RSL3敏感[18]。此外，铁死亡可以调节肿瘤免疫微环境（TIME）。在肺癌中，铁死亡影响巨噬细胞的激活和CD8+ T细胞的功能，而CD8+ T细胞内部的脂质过氧化应激可以加速肿瘤细胞中的铁死亡，从而增强抗肿瘤免疫[19]、[20]。然而，肺癌细胞也可以通过激活适应性耐药机制（如上调溶质载体家族7成员11（SLC7A11）或激活核因子红系2相关因子2（NRF2）抗氧化途径）来减弱铁死亡的诱导，这成为临床应用的主要障碍[21]、[22]。值得注意的是，在不同条件下，铁死亡可能会释放促炎或免疫抑制信号，从而促进肿瘤复发和转移。这表明其在肺癌中的作用并非简单的肿瘤抑制或促进，而是高度依赖于肿瘤的分子亚型、病理阶段和免疫微环境的状态。
基于以上内容，本综述系统总结了铁死亡在肺癌中的研究进展和关键科学问题。首先分析了肺癌中铁死亡的核心分子机制，包括脂质过氧化、铁代谢和抗氧化防御网络的调控。其次详细阐述了致癌基因和非编码RNA（ncRNAs）在铁死亡中的调控作用。随后讨论了铁死亡对肺癌恶性表型和TIME的影响。最后，基于机制和功能的研究，总结了铁死亡的诱导策略及其联合治疗方案，旨在为肺癌的精准治疗提供新的理论基础和干预思路。
