Mridul Sahu|Utkarsh Jain
印度德赫拉杜恩UPES健康科学与技术学院，邮编248007
摘要 活性氧（ROS）是癌症生物学中重要的调节因子。它们的功能取决于浓度和环境，从促进肿瘤发展到导致细胞不可逆死亡不等。高浓度的ROS会压倒抗氧化机制，并引发应激反应，从而诱导凋亡、焦亡、自噬和其他调控的细胞死亡程序；而基础到中等水平的ROS则通过激活氧化还原敏感的信号通路来促进癌细胞的生长、存活和转移。尽管关于ROS在肿瘤学中的研究文献很多，但以往的综述往往分别关注特定的信号通路或抗氧化系统，未能综合考虑氧化还原阈值动态、通路之间的相互作用以及临床应用。本文旨在通过以通路为导向、机制整合的方法来研究ROS介导的癌症生物学及其治疗方法，填补这一空白。小分子ROS诱导剂、与化疗、放疗和免疫疗法的联合应用，以及靶向肿瘤的递送系统（如纳米颗粒、前药和刺激响应载体）都是ROS导向治疗的最新进展实例。本研究通过根据主要信号通路和证据水平对ROS调节药物进行科学分类，批判性地分析了治疗策略、转化限制及基于ROS的癌症治疗的未来发展方向，并明确了精准肿瘤学和氧化还原靶向治疗的战略重点。
引言 早期认为ROS（包括超氧化物、过氧化氢和羟基自由基）是反应产生的有毒副产物，研究者认为抗氧化剂可以中和这些有害物质并保护细胞免受氧化损伤。这种观点将ROS视为完全有害的因子。人们认为降低ROS水平会改善细胞健康。然而，最新研究显著改变了这一观点（Chandimali等人，2025年）。现在普遍认为ROS并非惰性的代谢废物，而是受调控的信号分子。诸如血管生成、增殖、分化和免疫防御等重要细胞功能都受到ROS的影响。关键在于，ROS的浓度、空间定位和暴露时间都会影响其生物学效应，决定它是导致细胞损伤还是支持适应性反应。
在癌症生物学中，这种复杂性尤为明显。癌基因激活、线粒体功能障碍和代谢重编程使癌细胞持续处于氧化应激状态，而正常细胞则保持较低且严格调控的ROS水平。肿瘤细胞需要抗氧化防御机制（如谷胱甘肽、硫氧还蛋白、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的合成）来在这种环境下存活（Nakamura和Takada，2021年）。虽然这些抗氧化系统能防止有害的氧化损伤，但当ROS超过肿瘤细胞的阈值时，它们也会促进肿瘤生长。然而这种平衡非常脆弱：当ROS超过阈值时，氧化应激会导致DNA损伤、线粒体功能障碍和调控的细胞死亡程序（An等人，2024年）。这种内在的氧化还原脆弱性为ROS导向的抗癌策略提供了理论基础，旨在选择性破坏肿瘤的抗氧化防御机制，同时保护正常组织。
ROS在调控细胞命运方面具有多种功能。高水平的ROS可激活多种细胞死亡机制，如内在性和外在性凋亡、坏死、铁死亡和免疫源性细胞死亡。此外，ROS还影响控制生存/死亡决策的代谢和应激响应信号通路。在代谢层面，ROS可激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK），根据细胞环境不同，这可能导致自噬或凋亡。ROS还可以稳定p53并引起细胞周期停滞和凋亡（Villalpando-Rodriguez和Gibson，2021年）。相反，持续的氧化应激可激活Nrf2/Keap1通路，增强抗氧化能力，从而增强治疗抵抗性，这表明需要将ROS信号视为一个动态且适应性的网络，而不仅仅是线性的细胞毒性机制。
已经开发出多种药理学方法来控制癌症中的ROS。天然物质（如姜黄素、小檗碱和异巴瓦卡酮）可通过改变线粒体和抑制抗氧化机制来增加细胞内ROS水平；合成药物（如蛋白酶体抑制剂和拓扑异构酶）也会产生ROS（Saso等人，2020年）。纳米技术的进步使得可以通过纳米颗粒、前药和光动力/声动力疗法等外部激活平台将ROS选择性递送到肿瘤；基于金属的复合物（如锰卟啉）可直接催化ROS的形成。通过控制氧化应激，这些方法可以降低毒性（Li等人，2021年）。
ROS诱导剂与化疗、放疗和免疫疗法联合使用时表现出巨大潜力。ROS诱导剂可抑制生存信号通路，增加免疫源性细胞死亡，并通过增加氧化应激使肿瘤细胞更容易受到DNA损伤（Attique等人，2025年）。然而，持续增加ROS存在风险，例如激活补偿性抗氧化反应。长期治疗成功的主要障碍之一是肿瘤通过Nrf2激活产生适应性。为了提高选择性和消除耐药性，结合ROS生成与抗氧化防御抑制的联合技术已成为合理策略（Fan等人，2025年）。
本文系统地研究了癌症中的ROS生物学、特定通路的ROS信号传导以及ROS调节化合物。这一研究受到ROS相关抗癌研究快速发展的推动，同时也缺乏整合治疗和转化视角的统一框架。旨在探讨基于ROS的癌症治疗的实际潜力与挑战，并评估相关治疗技术、递送平台、转化限制及精准氧化还原肿瘤学的未来前景。
文献搜索与选择方法 本综述是对已发表的关于ROS在癌症生物学和癌症治疗中作用的研究进行叙述性和机制性评估。我们在PubMed和Google Scholar数据库中进行了搜索，以获取涵盖ROS介导的癌症研究的生物学和跨学科研究的广泛代表性文献。纳入了2000年1月至2025年10月间发布的出版物。
癌症生物学中的ROS：一把双刃剑 在健康状态下，ROS具有益处，是细胞信号传导和多种细胞过程调节所必需的。然而，当其水平过高时，会损害细胞内的DNA、蛋白质和脂质。这种“双刃剑”现象在癌症中尤为明显。适度的ROS水平有助于癌细胞生长和存活，但极高水平的ROS则会通过迫使癌细胞发生
凋亡性细胞死亡：ROS介导治疗的主要机制 利用ROS进行癌症治疗最具吸引力。ROS使癌细胞能够耐受氧化应激，最终导致凋亡的发生。这是一种受调控的细胞死亡形式，对组织稳态至关重要。与无序且具有炎症性的坏死不同，凋亡是一个有序的过程，能够杀死癌细胞而不造成大量附带损伤。在这种情况下，ROS同时起到
癌症治疗中的ROS诱导信号通路 ROS影响广泛的细胞内信号通路，控制细胞存活、增殖、应激反应和死亡。虽然中等至低水平的ROS通常触发促生存信号，但过量的ROS会促使细胞向促凋亡和抗肿瘤信号传导转变（Perillo等人，2020年）。文中重点介绍了受ROS调控的关键通路、它们的治疗重要性以及作为抗癌剂使用的ROS激活剂。
ROS诱导剂的临床应用现状 为填补临床前研究和临床应用之间的差距，本文重点介绍了已进入临床开发的ROS诱导化合物。这些化合物通过多种机制发挥作用，包括线粒体功能障碍、氧化还原循环和抗氧化系统的抑制，并在肿瘤学领域针对多种适应症进行测试。其中一些化合物已进入临床试验的后期阶段。
癌症治疗策略和方法 近年来，利用ROS的癌症治疗方法取得了显著进展，从单一疗法发展到复杂的联合疗法和精准靶向策略。基于ROS的治疗基础是利用癌细胞在较高基础ROS水平下的氧化还原敏感性，这些癌细胞由于代谢缺陷和癌基因活性而表现出较高的ROS水平（D. Hu等人，2024年）。通过进一步增强ROS的活性，超过其抗氧化缓冲能力，可以
挑战 尽管基于ROS的癌症治疗具有强大的机制基础，但其广泛临床应用受到一些严峻挑战的制约。本综述整合了2010年至2024年来自PubMed、Google Scholar和ClinicalTrials.gov的数据，使用了“ROS AND cancer”、“氧化应激信号”和“ROS诱导剂”等关键词。纳入了关于ROS调节化合物在体外、体内或临床研究中具有相关性的同行评审文献。
未来展望 基于ROS的癌症治疗是癌症研究中最具有前景的领域之一。随着氧化还原生物学、纳米医学和系统肿瘤学的进步，研究人员正在探索新的方法，将ROS作为抗癌工具。新兴方向包括基于氧化还原转录组学的患者分类模型和人工智能辅助的氧化还原响应靶点筛选。未来的目标在于提高选择性，以确保仅针对癌细胞发挥作用。
结论 在癌症生物学中，ROS具有矛盾的作用：既促进肿瘤生长，又有助于治疗。尽管这种双重性长期以来被视为“治疗悖论”，但治疗的目标是使癌细胞的氧化还原平衡向细胞毒性倾斜，同时保护正常组织。癌细胞通过代谢重编程、线粒体功能障碍和癌基因信号传导，维持长期升高的ROS水平，从而创造了治疗窗口。
CRediT作者贡献声明
Mridul Sahu： 撰写原始稿件、审稿和编辑。Utkarsh Jain： 概念构思、监督、审稿和编辑。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
Mridul Sahu 是印度德赫拉杜恩石油与能源研究大学（UPES）的高级研究员和博士研究生，其研究方向包括计算生物学和纳米材料设计，以及与癌症治疗相关的合成研究。
打赏
