妊娠糖尿病（GDM）是指在妊娠期间首次诊断出的葡萄糖不耐受，已成为全球日益严重的健康问题[1]。最新流行病学数据显示，全球有1%–14%的妊娠受到GDM的影响，其发病率因孕产妇肥胖和年龄增长而上升[2]、[3]。该疾病带来双重风险：母亲可能出现先兆子痫、妊娠高血压和剖宫产等并发症，新生儿则可能出现巨大儿、呼吸窘迫综合征和围产期死亡等问题[4]。尽管医学营养疗法是GDM管理的基础，但仍有30%–50的患者需要药物干预以达到血糖控制目标[5]。
虽然胰岛素被广泛使用，但其局限性（如复杂的给药方案、低血糖风险和患者依从性不佳）促使人们寻找替代方案[1]、[6]。二甲双胍是一种口服双胍类药物，自2008年起在英国被批准用于妊娠期治疗，因其具有成本效益和易于使用而受到关注[7]。然而，其安全性仍存在争议。二甲双胍能轻易穿过胎盘屏障，使胎儿暴露于与母亲相似的药物浓度中[8]、[9]，但其临床影响尚不明确。
目前关于妊娠期药物治疗与新生儿结局的研究尚未充分探讨先天性畸形（CMs）的问题，现有研究结果存在矛盾[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。在随机对照试验（RCTs）中，CMs作为次要结局的报告结果并不一致。Dunne等人的研究表明二甲双胍相比安慰剂增加了畸形风险（RR = 1.43，95% CI 0.55–3.71），而Chiswick等人则认为二甲双胍具有保护作用（RR = 0.91，95% CI 0.32–2.54）[13]、[14]。观察性队列研究也得出了矛盾的结果。Brand等人发现二甲双胍单药治疗相比胰岛素降低了畸形风险（RR = 0.90，95% CI 0.73–1.11），但二甲双胍-胰岛素联合治疗则增加了风险（RR = 1.03，95% CI 0.71–1.48）[19]。这些研究存在方法学局限性，包括样本量不足（例如Ashoush等人研究的样本量仅为95）、未测量混杂因素（如Coetzee研究中的社会经济因素），以及畸形判定标准不一致（国际疾病分类[ICD]与超声检查的差异）[16]、[24]。这些差异凸显了需要开展具有足够样本量的研究，结合药物-靶点孟德尔随机化（DTMR）和荟萃分析，以更好地解释妊娠期间使用二甲双胍与先天性畸形之间的潜在关系[25]。
二甲双胍的总体效应受多种药理靶点的影响，包括但不限于AMP激活的蛋白激酶（AMPK）、线粒体复合物1（MC1）、γ分泌酶复合物（GSC）和甘油-3-磷酸脱氢酶1（GPD1）[26]、[27]、[28]、[29]。这种机制复杂性增加了风险预测的难度。此外，传统的观察性设计限制了因果推断，而伦理约束也阻碍了在妊娠人群中进行的大规模实验研究。
本研究采用了双重方法框架来评估妊娠期使用二甲双胍与胎儿CMs之间的关联。首先，我们进行了荟萃分析，整合了RCTs和观察性队列研究的数据，以评估二甲双胍使用与CMs之间的潜在关联。随后，我们实施了药物-靶点孟德尔随机化（DTMR），利用二甲双胍药理靶点的遗传变异作为工具变量（IVs），探索遗传相关靶点扰动的生物学后果。这种方法通过模拟配子生成过程中的基因型随机分配，减轻了观察性研究中固有的混杂和逆向因果偏差。通过将荟萃分析的临床证据与DTMR分析相结合，本研究提供了对产前使用二甲双胍与多系统CMs之间关系的更细致评估。
