引言
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为多种恶性肿瘤治疗的基石，将晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的5年总生存率（OS）提升至31.9%，并在BRAF突变黑色素瘤中与靶向治疗联合实现48.3%的5年无复发生存率。然而，临床实践仍面临巨大挑战：不同癌种对免疫治疗的无应答率差异显著，晚期食管癌一线免疫化疗的无应答率可达30%，而复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）接受单药ICI治疗的中位无进展生存期（PFS）仅3.4个月；此外，约10–15%的患者会出现≥3级免疫相关不良事件，如肺炎或心肌炎。证据表明，肿瘤微环境（TME）中炎症-免疫稳态的个体间异质性是治疗反应差异的核心驱动因素。
肿瘤相关炎症作为恶性肿瘤的标志之一，与肿瘤进展和治疗反应密切相关。肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞、癌症相关成纤维细胞等基质成分持续释放IL-6、TNF-α、GM-CSF，从而建立慢性炎症环境。其中，IL-6通过JAK/STAT3通路激活显著损害CD8+T细胞功能；研究显示JAK/STAT3信号可使T细胞增殖能力降低40–60%。同时，IL-6也促进调节性T细胞（Treg）分化；体外实验中，当IL-6超过10 pg/mL时，Treg比例增加约2.3倍，从而增强免疫抑制。在肿瘤相关炎症状态下，M2极化肿瘤相关巨噬细胞的浸润比例可达总TAMs的60%，是癌旁非恶性组织的十倍以上。这些细胞通过分泌TGF-β直接抑制效应T细胞功能，其密度与ICI反应呈负相关。炎症细胞因子驱动的血管内皮生长因子（VEGF）上调是肿瘤相关炎症的另一个标志。晚期恶性肿瘤患者血清VEGF水平升高，平均浓度约为健康个体的5.8倍。VEGF不仅促进肿瘤血管生成，还通过形成血管屏障阻碍淋巴细胞浸润到肿瘤核心，从而削弱免疫治疗的潜在疗效。
血小板-淋巴细胞比率（PLR）是近年来备受关注的复合指标，由血小板计数除以绝对淋巴细胞计数得出，可同时反映炎症和肿瘤免疫信息。一方面，肿瘤微环境中的GM-CSF可激活巨噬细胞中的芳香烃受体（AHR）通路，上调血小板生成素（TPO）表达，增加外周血血小板计数。活化的血小板不仅通过释放IL-6和TGF-β加剧免疫抑制，还与肿瘤细胞表面的CD44结合促进肿瘤转移。另一方面，持续性炎症状态诱导淋巴细胞凋亡并增加耗竭CD8+T细胞亚群比例，从而削弱抗肿瘤免疫反应。
然而，PLR的临床预测价值仍存争议。例如，2019年一项肺癌回顾性研究显示，PLR ≥180患者的中位PFS（mPFS）比PLR <180患者短4.4个月，OS风险比（HR）为2.239。而另一项针对BRAF野生型转移性黑色素瘤的单中心回顾性研究则未发现此种关联，PLR与患者OS无统计学相关性（HR = 1.00），在单变量或多变量分析中均无预后价值。这种差异的核心在于PLR的预测效能受多种因素影响：不同癌种和TME导致免疫背景差异；ICI单药与联合化疗或抗血管生成药等治疗方案可能改变PLR基线水平；东西方人群在遗传背景、基线免疫状态和治疗策略上的差异可能导致PLR截断值选择和预测性能不同。因此，本研究旨在通过系统评价和荟萃分析，阐明PLR对接受免疫治疗的癌症患者生存结局的总体影响，并通过亚组分析探讨癌种、治疗策略、ICI类别和地理区域是否为异质性来源，最终为PLR的临床应用提供全面证据。
材料与方法
本研究是基于临床研究的系统评价和荟萃分析。研究方案已在PROSPERO国际前瞻性系统评价注册库注册。对PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science四个电子数据库进行了全面检索，时间范围从各数据库建库至2025年10月20日。采用主题词与自由词组合的检索策略。文献纳入标准包括：研究类型为前瞻性队列研究、回顾性队列研究或病例对照研究；研究对象为经病理证实的恶性肿瘤患者，接受至少一个周期ICI治疗；暴露因素为治疗前基线PLR，有明确报告的PLR截断值；结局指标为至少报告一个关键生存结局的HR及95% CI；发表语言为英文。排除标准包括：涉及非ICI治疗的研究；未报告具体PLR值或无法提取HR及95% CI的研究；综述、荟萃分析、病例报告、评论或实验室研究；未报告生存数据的研究。
由两名研究者独立使用预先设计的数据提取表提取信息，提取内容包括第一作者、发表年份、地区、研究类型、样本量、癌种、肿瘤分期、ICI类型和PLR截断值。主要结局是高与低PLR组间OS的HR及95% CI；次要结局是PFS的HR及95% CI。使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估队列研究质量，总分9分，NOS评分≥7分为高质量，5-6分为中等质量，≤4分为低质量。统计分析使用R 4.3.3和Review Manager 5.4软件进行。所有检验均为双侧，统计学显著性水平设定为α=0.05。效应测量指标为HR及其95% CI。采用χ²检验评估研究间异质性，若P > 0.1且I² < 50%表明无异质性，使用固定效应模型合并效应量；若P ≤ 0.1且I² ≥ 50%表明存在显著异质性，则采用随机效应模型。当检测到显著异质性时，进行敏感性分析探讨潜在来源，并采用单变量Meta回归分析探讨异质性来源和潜在调节因素。根据地区、PLR截断值、癌种、ICI类别和肿瘤分期进行亚组分析。为确保统计稳健性，仅当亚组包含至少三项研究时才进行评估。使用漏斗图检测OS和PFS等临床结局的发表偏倚，并辅以Egger线性回归检验和Begg检验。此外，采用非参数“剪补法”评估潜在发表偏倚的影响，通过估算缺失研究数量并相应调整合并效应量。
结果
文献筛选结果
根据PRISMA 2020指南，系统检索四个数据库初步识别出1240条记录。去除292篇重复文献后，对948条记录进行标题和摘要筛选，排除52篇文章。剩余896篇文献进入全文审查阶段，此阶段排除219篇文章。随后对677篇文章进行最终资格评估，排除579篇。最终98项研究被纳入系统评价和荟萃分析。
PLR与OS和PFS的荟萃分析结果
86项研究报告了PLR水平与接受免疫检查点抑制剂的癌症患者OS之间的关联，均提供了HR及相关统计量。异质性检验显示纳入研究间存在显著异质性，因此采用随机效应模型合并效应量。合并HR为1.79（95% CI: 1.60-2.00, P < 0.01），表明在接受免疫治疗的癌症患者中，基线PLR升高与较短的OS显著相关，提示较高的治疗前PLR值与接受免疫治疗的癌症患者死亡风险增加79%相关。72项研究报告了PLR水平与接受免疫检查点抑制剂的癌症患者PFS之间的关系，研究间观察到显著异质性。结果表明高PLR与PFS降低显著相关，合并HR = 1.60（95% CI: 1.44-1.78, P < 0.01），表明高基线PLR也是接受免疫治疗的癌症患者PFS的不利预后因素，提示较高的治疗前PLR值使肿瘤进展风险增加60%。
亚组分析
地理亚组分析显示，在亚洲临床研究中，大多数证实了PLR升高与OS缩短之间存在一致相关性，强调了PLR在免疫治疗后预后效用的稳健性。欧洲纳入的14项研究存在高组内异质性，表明PLR-OS关联强度存在相当大波动，可能与欧洲人群癌种构成差异有关。美洲的5项研究显示，高风险组高PLR使死亡风险增加160%。总体而言，所有三个地理亚组均表明高PLR增加死亡风险，但亚洲亚组因研究数量更多、一致性更高而显示出更高的可靠性。在PFS研究中，提供PLR影响地理数据的68项研究显示，较高PLR与欧洲、亚洲和美洲较差的PFS显著相关，亚洲人群疾病进展风险最高，达69%。
癌种亚组分析涵盖OS亚组分析中的10种癌症和PFS亚组分析中的9种癌症。对于OS，PLR升高在三阴性乳腺癌患者中未达到统计学显著性，而所有其他癌种均显示高PLR与OS呈显著负相关。最显著的负相关见于肝细胞癌（HR = 2.10）、食管癌（HR = 2.08）和头颈部鳞状细胞癌（HR = 2.61）。高PLR导致OS显著降低也见于非小细胞肺癌（HR = 1.80）和肾细胞癌（HR = 1.90）。关于PFS，高PLR的预测价值因癌种而异。在胃癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和食管癌中观察到与PFS降低的显著关联。然而，在肾细胞癌等亚组中，虽然高PLR提示PFS风险增加，但结果未达到统计学显著性。总体而言，高PLR对OS的负面预测效应在接受免疫治疗的各类癌症中更为普遍，而对PFS的影响则因具体癌症特征而异。
PLR截断值亚组分析显示，对于OS，PLR≥180亚组合并结果表明高PLR与较短OS显著相关（HR = 1.87）。在PLR<180亚组中，高PLR导致OS降低的风险略低（HR = 1.73）。亚组差异检验表明两个截断亚组对OS的预测价值无统计学显著差异。对于PFS，在PLR≥180亚组中，高PLR与PFS降低显著相关（HR = 1.68）。在PLR<180亚组中，高PLR与疾病进展风险增加相关（HR = 1.53）。
ICI类别亚组分析针对帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、阿替利珠单抗和其他ICI进行。结果显示，在不同ICI治疗中，高PLR对OS和PFS均构成显著风险。对于OS，卡瑞利珠单抗亚组显示高PLR与OS降低的关联最强（HR = 4.68）。帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和纳武利尤单抗也观察到OS显著降低。对于PFS，各ICI亚组关联强度相对一致：阿替利珠单抗亚组、卡瑞利珠单抗亚组、帕博利珠单抗亚组和纳武利尤单抗亚组均表明高PLR与PFS降低相关，亚组间无显著差异。
按一线和二线治疗亚组分析显示，对于OS，在一线或以上亚组中，高PLR与OS缩短显著相关（HR = 1.98）。同样，在二线或以上亚组中，高PLR与OS缩短显著相关（HR = 1.87）。对于PFS，高PLR与PFS降低的关联在一线或以上亚组更为明显（HR = 1.93），而在二线或以上亚组略弱但仍显著（HR = 1.79）。总体而言，无论患者接受一线或以上还是二线或以上免疫治疗，高PLR均与OS和PFS缩短显著相关，治疗线亚组间未观察到显著差异，表明PLR的预后价值不受治疗线数影响。
肿瘤分期亚组分析表明，在OS相关研究中，高PLR在III-IV期患者中与OS的关联更强（HR = 2.02）。在IIIB-IV期和IV期高PLR患者中也观察到OS显著降低。在肝癌特异性分期中，BCLC B/C期和BCLC C期均未显示统计学显著性。在PFS相关研究中，高PLR与IIIB-IV期、III-IV期、BCLC B/C期和IV期患者的PFS降低显著相关。
泌尿系统癌症亚组分析汇总了所有纳入的泌尿系统癌症患者数据，并按药物类型、治疗线和肿瘤分期分析了PLR对OS和PFS的预后影响。对于OS，所有亚组均表明高PLR与OS缩短相关。在药物类型亚组中，高PLR显著降低纳武利尤单抗治疗患者的OS（HR = 2.31）。在肿瘤分期亚组分析中，高PLR显著增加IV期患者的死亡风险（HR = 2.33），而在未具体分期的晚期疾病患者中未观察到PLR对OS的预后意义。对于PFS，高PLR同样与PFS降低相关。药物类型亚组（纳武利尤单抗）显示合并HR = 1.63，表明高PLR对纳武利尤单抗治疗患者的PFS具有显著负面预测价值。在肿瘤分期亚组中，IV期亚组的关联更稳定（HR = 1.57）。
非小细胞肺癌亚组分析评估了PLR按药物类别、治疗线和肿瘤分期对OS和PFS的预后影响。在OS研究中，PLR在纳武利尤单抗亚组中未显示与OS的明确预后联系（HR = 1.47），而PLR升高在帕博利珠单抗治疗患者中仍是OS减弱的强预测因子（HR = 1.86）。在治疗线亚组中，高PLR在一线或以上和二线或以上亚组均显著缩短OS。然而，在IIIB-IV期患者中未观察到显著的OS关联。关于PFS结局，PLR在纳武利尤单抗治疗患者中未达到统计学显著性。一线和二线或以上免疫治疗亚组均显示高PLR显著降低PFS。在IIIB-IV期和III-IV期亚组未观察到显著的PFS关联。
胃肠道癌症亚组分析评估了PLR在不同药物类别、治疗线和肿瘤分期中的预后价值。关于OS，PLR升高在卡瑞利珠单抗治疗患者中成为OS不良的特别强决定因素（HR = 2.87），但未在阿替利珠单抗或纳武利尤单抗亚组中建立明确的预后相关性。高PLR在一线或以上治疗中显著缩短OS，但在二线或以上治疗中则不显著。PLR对III-IV期和晚期患者的OS影响深远，而其预后相关性在BCLC B/C期和IV期亚组未统计学确立。对于PFS，高PLR在卡瑞利珠单抗和阿替利珠单抗亚组中显著降低PFS。高PLR在一线或以上治疗中显著缩短PFS，但在二线或以上治疗中则不显著。在III-IV期、BCLC C期和晚期亚组中观察到PFS显著降低，而在BCLC B/C期和IV期亚组未发现显著关联。
纳武利尤单抗按癌种亚组分析评估了PLR在不同癌种中的预后效用。对于OS，高PLR在食管鳞癌（ESCC）或非小细胞肺癌亚组中与OS无明确相关性，但与肾细胞癌（RCC）的OS缩短密切相关。其他癌种的OS预后相关性尚无定论。对于PFS，高PLR在非小细胞肺癌中未达到统计学显著性，但在肾细胞癌中一致预测较差的PFS。
Meta回归分析
多变量Meta回归通过同时调整癌种、治疗线、疾病分期和其他协变量来探索异质性的潜在来源。对于OS，多变量模型解释了32.84%的研究间方差。调整后，癌种（肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌）、治疗线（二线或以上）和疾病分期（III-IV期）仍然是异质性的显著独立预测因子。对于PFS，模型解释了24.62%的异质性。治疗线和疾病分期被确定为显著的独立调节因素，而癌种和ICI类别在调整后的模型中未显示统计学显著性。这些发现表明治疗线和疾病分期是预后异质性的稳健决定因素，独立于其他临床特征。
发表偏倚评估
漏斗图和Egger/Begg检验评估了OS和PFS结局的发表偏倚。对于OS，Egger检验表明存在显著偏倚，而Begg检验显示无显著偏倚。对于PFS，Egger检验也表明存在显著偏倚，而Begg检验显示无显著偏倚。不对称的漏斗图分布提示存在潜在发表偏倚。应用Duval和Tweedie非参数剪补法进一步评估合并结果的稳健性。对于OS，分析识别出漏斗图左侧40项潜在缺失研究。填补这些研究后，调整后的合并HR变为1.105。类似地，对于PFS，填补36项缺失研究后，调整后的HR为1.004。这些结果表明，由于发表偏倚，OS和PFS的原始预后估计值可能被高估。
敏感性分析
通过按纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评分对研究进行分层来进行敏感性分析，以评估研究结果的稳健性。对于OS，高质量亚组（NOS ≥ 9；26项研究）的合并HR仍然显著，而低质量研究（NOS < 9；60项研究）未观察到显著关联。类似地，对于PFS，高质量研究得出显著HR为1.06，而低质量研究中的关联无统计学显著性。这些结果表明主要结论主要由高质量证据驱动，证实了总体估计的稳定性和可靠性。
讨论
癌症免疫治疗的出现为实体瘤治疗带来了革命性突破。免疫检查点抑制剂，特别是PD-1/PD-L1抑制剂，在非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤等多种恶性肿瘤中显示出生存获益。然而，临床实践仍面临两大挑战。首先，ICI疗效存在显著异质性，仅20%-40%患者获得持续反应。其余患者可能因原发性耐药、免疫抑制性肿瘤微环境或免疫相关不良事件（irAEs）而停止治疗。其次，PD-L1表达检测受抗体克隆差异和肿瘤异质性导致的假阴性等问题困扰。肿瘤突变负荷（TMB）检测成本高、周转时间长，限制其在初级诊疗机构的广泛应用。同时，微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）主要见于结直肠癌和子宫内膜癌等少数癌种，无法满足泛癌预后评估需求。因此，亟需识别新型生物标志物。PLR作为反映全身炎症和免疫平衡的外周血标志物，代表了一个有前景的研究方向。
PLR的预后价值假说上反映了全身炎症与肿瘤免疫之间的复杂相互作用。尽管纳入的临床研究未评估直接机制联系，我们推测活化的血小板可能释放血小板衍生生长因子（PDGF）和转化生长因子-β（TGF-β）等细胞因子。这些因子理论上可促进肿瘤血管生成，并可能通过招募髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）来促进免疫抑制微环境，从而抑制CD8+细胞毒性T细胞功能。同时，PLR升高常伴淋巴细胞计数减少，这可直接决定免疫反应强度。先前单中心研究初步证实了高PLR与ICI治疗后不良结局的关联。然而，这些研究多限于单一癌种或单一ICI类别，缺乏统一的PLR截断值阻碍了跨研究比较及其在不同治疗线和肿瘤分期中预后价值的界定。此外，关于PLR对特定ICI（如纳武利尤单抗）在不同癌种中的差异预后作用，以及其与其他炎症标志物结合的协同预测能力，仍缺乏系统证据，这严重限制了PLR的临床转化。
本系统评价和荟萃分析涵盖98项研究、10种癌种的患者数据，旨在解决这些研究空白。结果表明高PLR在多种恶性肿瘤（包括非小细胞肺癌、胃肠道癌、泌尿系统癌和肾细胞癌）中始终是OS的风险因素，显著缩短OS。这种关联在食管癌和肝细胞癌中最显著，这一发现与这些癌症特有的慢性炎症微环境一致。食管癌患者常存在长期食管黏膜炎症，而肝细胞癌患者常有基础病毒性肝炎或肝硬化，导致高基线炎症负荷。PLR升高作为全身炎症的表现，可能反映了破坏ICI疗效的免疫抑制微环境。值得注意的是，三阴性乳腺癌OS亚组未达到统计学显著性差异，可能与TNBC的免疫原性异质性有关。一些TNBC患者携带BRCA突变或高TMB，其强大的免疫反应可能抵消高PLR的负面影响。
关于无进展生存期，PLR升高的预后价值显示出显著的癌种特异性：高PLR与非小细胞肺癌、肝细胞癌和食管癌的PFS缩短显著相关。然而，这种关联在肾细胞癌中未达到统计学显著性。这种差异可能归因于癌症生物学的差异。接受ICI治疗的肾细胞癌患者容易出现假性进展，可能给影像学PFS评估带来偏倚。此外，主要肾细胞癌分析中不显著的PFS结果与纳武利尤单抗治疗的肾细胞癌亚组中观察到的强相关性形成对比。这种分歧可能源于药理学异质性的掩盖效应；主要分析中包含各种ICI可能稀释了特定的预后信号。相比之下，更同质的纳武利尤单抗-肾细胞癌亚组揭示了PLR对该特定药物的强大预后效用。在TNBC患者中，化疗诱导的骨髓抑制引起的淋巴细胞计数波动可能掩盖PLR与PFS的关系，需进一步研究。
按ICI类型的亚组分析进一步揭示了PLR与不同抑制剂之间潜在的机制相互作用。在接受卡瑞利珠单抗的患者中，高PLR对OS降低的影响最显著（HR = 4.68），而纳武利尤单抗和帕博利珠单抗亚组的关联更为温和。我们推测这种差异可能部分与卡瑞利珠单抗的结构特征（如其Fc段特性）有关。假说认为，在高PLR患者中，升高的全身炎症负荷可能干扰特定抗体的免疫调节作用，尽管这需要进一步的生物学验证。相比之下，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗主要通过直接激活CD8+T细胞来调节免疫微环境，高PLR可能对这一过程产生一般性抑制作用，导致各ICI亚组间PFS结果更一致。值得注意的是，纳武利尤单抗在肾细胞癌亚组中对PLR显示出独特的预后价值（OS: HR = 2.31; PFS: HR = 1.63），但在非小细胞肺癌或食管癌亚组中则无。这可能假说上与肾细胞癌特有的VEGF过表达有关。推测血小板衍生因子可能促进血管生成，可能形成免疫细胞浸润屏障。III期临床试验已证实纳武利尤单抗联合抗VEGF药物可打破此循环并改善肾细胞癌结局，提示高PLR的肾细胞癌患者可能更适合ICI联合抗VEGF治疗。除单一炎症指数外，复合标志物如C-PLAN指数（包含CRP、PLR、Albumin和NLR）最近在纳武利尤单抗治疗的肾细胞癌中通过整合多种全身通路显示出更优的预后准确性。虽然PLR特异地反映了血小板增多驱动的肿瘤促进与淋巴
