胃癌及胃食管结合部癌(GC/GEJC)是全球范围内常见的消化道恶性肿瘤，尽管手术技术不断进步，但患者术后复发风险依然较高，长期生存率不容乐观。FLOT化疗方案（包含5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、亚叶酸(Leucovorin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)和多西他赛(Docetaxel)）是目前可切除胃癌患者围术期（手术前后）的标准治疗方案之一，但疗效仍有提升空间。随着肿瘤免疫治疗的兴起，研究人员开始探索将免疫检查点抑制剂，如靶向程序性死亡配体1(PD-L1)的Durvalumab，与标准化疗联合，以期激活患者自身免疫系统对抗肿瘤，进一步改善预后。
在此背景下，MATTERHORN研究应运而生，旨在评估Durvalumab联合FLOT方案对比单纯FLOT化疗用于可切除GC/GEJC患者的疗效和安全性。该研究的最终生存分析结果在2025年10月的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med. 2025;393(3):217–30)，为这一治疗策略提供了高级别循证医学证据。本文将对这项重要研究进行解读。
主要技术方法
本研究为随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。共纳入474例可切除的GC/GEJC患者，随机分配至Durvalumab联合FLOT化疗组或安慰剂联合FLOT化疗组。研究的主要终点是无事件生存期(EFS)，次要终点包括总生存期(OS)、病理完全缓解率(pCR)和安全性。病理缓解由盲态独立中心审查评估。统计分析包括EFS和OS的Kaplan-Meier估计、Cox比例风险模型计算风险比(HR)及其95%置信区间(CI)。
研究结果
研究结果显示，经过中位约2年的随访，在FLOT方案基础上加用Durvalumab显著改善了患者的EFS。Durvalumab组2年EFS率为67.4%，而安慰剂组为58.5%，疾病复发或死亡风险降低了29%（风险比HR=0.71; 95% CI: 0.58–0.86; p < 0.001）。在总生存方面，Durvalumab组2年OS率为75.7%，高于安慰剂组的70.4%。值得注意的是，生存获益在不同时间点有所差异：在治疗开始后的第一年，两组的OS风险比接近1（HR=0.99, 95% CI: 0.70–1.39），表明早期OS无显著差异；然而，从第12个月开始，Durvalumab组的生存优势变得明显，风险比降至0.67（95% CI: 0.50–0.90），整体OS的p值为0.03，具有统计学意义。这种“延迟分离”的生存曲线模式提示，免疫治疗的作用可能需要一定时间才能充分显现。
在肿瘤退缩方面，Durvalumab联合治疗带来了显著的病理学获益。联合组达到病理完全缓解（pCR，指手术切除标本中未见活的肿瘤细胞）的患者比例高达18%，是对照组（8%）的两倍以上。这提示Durvalumab增强了化疗对肿瘤的清除能力。
安全性方面，两组的安全性特征相似。Durvalumab组和安慰剂组分别有71.6%和71.2%的患者报告了最高严重程度为3级或4级的不良事件。此外，两组中因治疗相关不良事件导致手术延迟的比例也相近（Durvalumab组10.1% vs 安慰剂组10.8%），表明在FLOT化疗基础上增加Durvalumab并未显著增加围术期的安全性风险或影响手术的可行性。
结论与讨论
MATTERHORN研究的最终分析证实，对于可切除的GC/GEJC患者，在围术期FLOT化疗基础上联合PD-L1抑制剂Durvalumab，可以显著改善EFS和OS，并大幅提高pCR率，且不增加手术延迟风险或显著加重治疗相关毒性。该研究首次在大型III期随机对照试验中证明了免疫联合化疗在胃癌围术期治疗中的生存获益，具有里程碑意义。研究中观察到的OS曲线延迟分离现象，符合免疫治疗的作用机制特点，即通过调动机体免疫系统产生持续的抗肿瘤效应。
这一结果为可切除GC/GEJC的围术期治疗树立了新标准，标志着胃癌治疗进入了免疫联合化疗的新时代。未来研究方向可能包括寻找预测疗效的生物标志物（如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷等），以精准筛选获益人群，以及探索最佳治疗周期和联合策略。该研究由AstraZeneca支持，第一作者Janjigian YY及其同事的工作为改善胃癌患者预后做出了重要贡献。研究成果发表于《Gastro-News》进行专业传播，对临床实践将产生深远影响。
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