分子杂化是药物发现中的一个有前景的概念，它涉及将不同生物活性化合物的药效片段结合在一起，以创造具有改进治疗特性的新杂化物[1,2]。鉴于由抗菌素耐药性引起的全球性问题日益严重以及癌症发病率的上升，迫切需要寻找新的抗菌和抗增殖剂。
四唑杂环是许多药物的重要组成部分，因为它能够模拟羧酸和酰胺结构，从而改善理化性质和稳定性[3,4]。先前已有多种基于四唑的衍生物被鉴定为具有广泛化疗活性的治疗药物[[5], [6], [7], [8]]。泰迪佐利德（Tedizolid）是一种四唑-氧唑利酮杂化物，广泛用于控制由葡萄球菌和肠球菌引起的局部和全身感染[9]。此外，四唑基苯酰胺类似物KKL-55对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌种（包括炭疽杆菌）表现出强抗菌活性[10]。奥特塞康唑（Oteseconazole）是一种新型四唑基药物，目前作为口服生物利用度的选择性真菌羊毛甾醇14α-去甲基酶（CYP51）抑制剂，用于治疗复发性外阴阴道念珠菌病[11]。相关衍生物quilseconazole和VT-1598[12]是治疗侵袭性真菌疾病的潜在抗真菌候选药物。GSK-839是一种处于开发早期的候选药物，用于治疗结核病，并且对结核分枝杆菌的色氨酸合成酶具有选择性抑制作用[13]。含有四唑的衍生物VP-14637和HBF-0259分别被鉴定为针对呼吸道合胞病毒和乙型肝炎病毒的强效抗病毒剂[14]。此外，encequidar[15]和BMS-317180[16]也被报道为强效抗癌剂（图1）。
相反，金刚烷笼由于其卓越的物理、化学和药理性质，在药物化学中占据重要地位[17,18]。将金刚烷结构单元整合到各种药效团或活性药物分子中，可以显著改善其理化和药理性质[19]。最初，含有金刚烷结构的药物因其化疗活性而受到关注。阿曼达丁[20,21]和利巴韦林[22]被批准用于治疗甲型流感病毒感染，而托曼达丁（Tromantadine）目前用于治疗单纯疱疹引起的皮肤病毒感染[23]。此外，几种基于金刚烷的衍生物也被报道具有强杀菌和杀菌活性[24,25]。SQ109最近被开发为用于治疗敏感和耐药结核菌株的药物[26]。进一步的研究发现了相关二哌啶衍生物SQ609，它对结核分枝杆菌具有强效的长效活性[27]。还有一些金刚烷衍生物显示出强抗癌活性，合成的视黄醇类化合物CD437被发现是诱导人类头颈部鳞状细胞癌凋亡的强大物质[28]。此外，ABC294640随后被批准用于治疗晚期实体瘤患者[29]。酪氨酸激酶抑制剂adaphostin在治疗慢性髓系白血病方面显示出显著疗效[30]。奥帕加尼布（Opaganib）最近被提出作为治疗重症COVID-19肺炎的有希望的候选药物[31]（图2）。
鉴于上述关于四唑和金刚烷衍生物化疗特性的研究结果，本研究描述了新型四唑-金刚烷杂化衍生物的合成、表征、抗菌、抗真菌和抗增殖活性。还展示了强效化合物5c的晶体结构，并对化合物5c与两个重要药物靶点（二氢叶酸还原酶（DHFR）和雌激素受体α（ERα）进行了详细的分子对接分析。
