乳腺癌仍然是全球最常见的癌症之一，也是女性癌症相关死亡的主要原因[1]。2020年，全球新诊断的乳腺癌病例达230万例，占所有癌症病例的11.7%[2]，导致68.5万人死亡，成为全球第五大癌症死亡原因[3]。值得注意的是，乳腺癌的发病率存在地理差异，发达国家发病率较高，这反映了生活方式、筛查项目和医疗保健可及性的差异[4]。乳腺癌具有显著的异质性，不同亚型具有独特的生物学特征和治疗反应[5]。其中，基于受体表达的分类（如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）在制定治疗策略中起着关键作用[6]。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15-20%，其侵袭性强、预后差，这与异常的HER2信号传导有关，后者会促进肿瘤生长、存活和扩散[7]、[8]、[9]。尽管HER2阳性乳腺癌的发病率低于其他亚型，但它导致的乳腺癌相关死亡人数却不成比例地多。研究表明，HER2阳性肿瘤占乳腺癌死亡人数的近25%，这突显了开发更有效治疗策略的紧迫性[10]。虽然针对HER2的治疗药物（如曲妥珠单抗和拉帕替尼）显著改善了HER2阳性患者的预后，但对这些药物的耐药性是一个重大挑战，亟需新的治疗选择[11]、[12]、[13]。
大麻二酚（CBD）是一种从Cannabis sativa中提取的非精神活性植物大麻素，因其潜在的抗癌特性而受到越来越多的关注[14]。与四氢大麻酚（THC）不同，CBD没有精神活性，但在包括胶质母细胞瘤、肺癌和乳腺癌在内的多种癌症中表现出抗肿瘤活性[15]、[16]。多项研究表明，CBD通过多种机制发挥抗癌作用，如诱导氧化应激、调节凋亡途径和抑制肿瘤进展相关的关键信号通路。例如，我们之前的研究表明CBD可通过激活ERK和产生ROS在胶质母细胞瘤细胞中诱导自噬和铁死亡[17]；另一项研究则表明CBD可通过激活MAPK通路在结直肠癌细胞中诱导凋亡、铁死亡和旁凋亡[18]；此外，CBD还在MDA-MB231细胞中通过凋亡和自噬诱导程序性细胞死亡[19]。然而，CBD在乳腺癌中诱导细胞死亡的具体分子靶点和机制，尤其是在HER2阳性乳腺癌中的机制，仍不完全清楚。
在涉及乳腺癌的各种致癌受体中，HER2是肿瘤进展的关键驱动因子和公认的治疗靶点[20]、[21]。HER2扩增会导致下游信号通路的持续激活，包括PI3K/AKT[8]和MAPK通路[23]，从而促进癌细胞的存活和增殖。由于HER2在乳腺癌病理学中的核心作用，它是开发新治疗药物的理想候选物[24]。尽管最近的研究表明CBD可能影响癌细胞中的受体驱动信号传导，但其对HER2及其相关下游通路的具体影响尚未完全阐明。
旁凋亡和铁死亡作为对抗传统凋亡诱导治疗具有抗性的癌症的潜在替代途径而受到关注[25]、[26]。旁凋亡的特点是细胞质中出现大量空泡，这是内质网（ER）应激和线粒体功能障碍的结果[27]，而铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡形式，由脂质过氧化和活性氧（ROS）积累驱动[28]。在HER2阳性乳腺癌中，治疗耐药性是一个主要挑战，因为这些肿瘤具有由异常HER2信号传导介导的侵袭性生长和存活优势[29]。因此，通过诱导旁凋亡和铁死亡来靶向HER2阳性癌细胞可能是克服凋亡耐药性和改善治疗结果的有效方法[30]、[31]。
在本研究中，我们探讨了CBD在乳腺癌细胞中的细胞毒性作用，重点关注其通过HER2相关机制诱导旁凋亡和铁死亡的能力。我们使用了HER2阳性和HER2阴性细胞系，以更好地理解HER2如何影响CBD诱导的细胞死亡。通过一系列体外功能实验、详细的分子研究和计算对接模拟，我们获得了关于CBD如何与HER2信号传导相互作用并启动非凋亡性细胞死亡机制的新见解。我们的结果强调了CBD作为针对HER2的靶向治疗药物的潜力，能够诱导HER2阳性乳腺癌细胞的旁凋亡和铁死亡。这种方法可能提供一种有前景的策略，以规避传统HER2靶向治疗常遇到的耐药性，从而提高治疗效果。
