克里斯蒂娜·坎帕纳（Christina Campana）| 阿什莉·希尼（Ashley Heaney）| 内金·塞拉奥洛（Negin Ceraolo）| 萨尔比·斯里尼瓦斯（Surbhi Srinivas）| 埃琳·L·西蒙（Erin L Simon）
克利夫兰诊所阿克伦综合医院（Cleveland Clinic Akron General），地址：1 Akron General Ave, 阿克伦，俄亥俄州，443072
摘要
背景
低血糖性糖尿病酮症酸中毒（Euglycemic Diabetic Ketoacidosis, EDKA）最常与钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂相关。然而，新的证据表明，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和双促胰岛素分泌剂（如替西帕肽（Tirzepatide，商品名Mounjaro）也可能引发EDKA，尽管相关报道仍然较少。
病例介绍
我们报告了一例仅使用替西帕肽治疗的患者发生EDKA的病例，该患者未同时使用SGLT2抑制剂。患者表现为恶心、呕吐和腹痛。实验室检查显示严重的阴离子间隙代谢性酸中毒（二氧化碳分压CO₂为7 mmol/L，阴离子间隙为28，pH值为7.1），并伴有轻度高血糖（血糖水平为167 mg/dL）。根据标准的糖尿病酮症酸中毒治疗方案，患者接受了静脉输液、葡萄糖和胰岛素输注治疗，最终阴离子间隙得到缓解。该病例强调了替西帕肽与EDKA之间的潜在关联，可能与其引起的饥饿性酮症和胰岛素利用减少有关。
为什么急诊医生需要了解这一点？
急诊医生应考虑那些正在使用促胰岛素分泌剂（如替西帕肽）且出现代谢性酸中毒和酮症但血糖水平不高的患者是否可能患有EDKA。
1. 引言
低血糖性糖尿病酮症酸中毒（EDKA）的特点是高阴离子间隙代谢性酸中毒、酮症以及血清葡萄糖水平通常低于250 mg/dL。它最常与钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、长时间禁食或相对胰岛素缺乏有关。然而，新的证据表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和双促胰岛素分泌剂（如替西帕肽）也可能导致EDKA，尤其是在出现胃肠道副作用导致热量摄入减少和胰岛素利用受损的情况下。
虽然罕见，但与GLP-1 RAs相关的EDKA病例越来越多。美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统的数据显示，2019-2021年间，与GLP-1 RAs相关的糖尿病酮症酸中毒的报告比值比为2.88（95%置信区间：2.56–3.25），而2022-2023年间这一比值比上升至4.64（95%置信区间：4.06–5.29）。尽管大多数报告的不良事件涉及胃肠道症状，但EDKA仍然是与德拉格鲁肽（Dulaglutide）、塞马鲁肽（Semaglutide）和替西帕肽等药物相关的严重但未被充分认识的并发症。
我们报告了一例仅使用替西帕肽治疗的患者发生EDKA的病例，该患者未同时使用SGLT2抑制剂。此病例强调了急诊医生在遇到代谢性酸中毒患者时，即使血糖水平不高，也应高度怀疑EDKA的可能性，尤其是对于正在使用促胰岛素分泌剂的患者。
美国食品药品监督管理局（FDA）对上市后数据的大规模审查发现，即使排除了1型糖尿病或同时使用SGLT2抑制剂的情况，仍有与GLP-1受体激动剂相关的糖尿病酮症酸中毒的报道。当GLP-1 RAs单独使用时，风险似乎更高。大多数报告的病例发生在41至91岁的成年人中，并且常常需要住院治疗。
在这种情况下，EDKA通常由突然停用胰岛素、严格限制碳水化合物摄入或其他降糖药物的联合使用引起。这些发现强调了在开具促胰岛素分泌剂处方时进行适当药物管理和患者教育的重要性。尽管塞马鲁肽和德拉格鲁肽等药物已获FDA批准用于血糖控制和降低心血管风险，但上市后的监测数据仍持续发现包括EDKA在内的严重但罕见的不良事件。
GLP-1受体激动剂引起的EDKA的病理生理机制可能是多因素的，包括由于胃肠道症状导致的饥饿性酮症、口服摄入减少、因漏服或吸收不良导致的内源性胰岛素减少，以及这些药物的药理作用（如延缓胃排空和抑制食欲）。这些因素可能在血糖水平不高的情况下导致酮症和酸中毒。
在长期呕吐或厌食后，无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者都可能出现EDKA，包括与非糖尿病患者使用塞马鲁肽和替西帕肽相关的病例，从而扩大了风险人群。值得注意的是，即使在血糖控制良好的情况下，EDKA也可能发生；有一例病例涉及使用闭环胰岛素泵系统的1型糖尿病患者，这表明即使采用先进的胰岛素输送技术，在特定诱因存在的情况下也无法完全预防EDKA。
我们的病例值得关注，因为患者仅使用替西帕肽就发生了EDKA，且未同时使用SGLT2抑制剂。通过补充液体和电解质以及静脉注射胰岛素成功进行了治疗，这种处理方法在文献中较为罕见。
2. 病例介绍
一名50岁的女性患者患有2型糖尿病，正在使用替西帕肽（Mounjaro）治疗。她因持续26小时的难以控制的呕吐和弥漫性腹痛来到急诊科。到达时，她显得病情严重且心率加快（每分钟112次），但其他生命体征稳定。体格检查发现腹部弥漫性压痛，无腹膜征象。
她的病史包括2型糖尿病、慢性疼痛、焦虑和失眠。她在家服用的药物包括替西帕肽、唑吡坦（Zolpidem）、阿普唑仑（Alprazolam）和氢可酮/对乙酰氨基酚（Hydrocodone/Acetaminophen）。她近期没有使用抗生素或SGLT2抑制剂。初步鉴别诊断包括糖尿病性胃轻瘫、小肠梗阻、胆囊炎、胃炎和病毒性胃肠炎。由于口服耐受性差，患者接受了静脉输液、静脉镇痛和止吐治疗。
初步实验室检查结果显示白细胞计数升高（14.4 × 10³/µL），血糖水平为167 mg/dL，碳酸氢盐水平为7 mmol/L，阴离子间隙为28，pH值为7.1。血清乳酸水平正常，尿液检测呈酮症阳性。腹部和盆腔的计算机断层扫描（CT）显示轻度肠炎，无其他急性病变。鉴于她的阴离子间隙升高、酮症和低碳酸氢盐水平以及轻度高血糖，怀疑她患有EDKA。患者接受了10%葡萄糖输注和胰岛素滴注，并被送入医学重症监护病房（MICU）进一步治疗。
在MICU期间，患者按照标准DKA治疗方案接受治疗，代谢性酸中毒逐渐改善，阴离子间隙迅速闭合。未发现感染、药物或其他继发性诱因。患者的临床状况好转，出院前转为皮下胰岛素治疗。
内分泌科医生会诊后建议患者以较低剂量重新开始使用替西帕肽，同时考虑到她的血红蛋白A1c水平和整体血糖控制情况。他们建议出院后密切随访，并全面评估她的用药方案，特别是考虑到她同时使用了镇静剂和阿片类药物。随着代谢性酸中毒的纠正，患者的恶心和腹痛完全消失。她转为皮下胰岛素治疗，能够正常进食，并在内分泌科和初级保健的随访下安全出院。
3. 讨论
本案例展示了一例未使用SGLT2抑制剂的患者发生替西帕肽相关EDKA的情况。尽管罕见，但这突显了急诊医生越来越可能遇到的促胰岛素分泌剂治疗并发症。在这种情况下，EDKA的病理生理机制可能是多因素的。口服摄入减少和长时间呕吐可能导致相对胰岛素缺乏和饥饿性酮症。此外，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素分泌肽（GIP）受体的激活可能抑制胰岛素分泌、延缓胃排空并促进脂肪分解，从而增加肝脏产生酮体的游离脂肪酸。即使血清葡萄糖浓度接近正常，胰高血糖素活性的相对增加也可能进一步促进酮体生成。
虽然大多数报道的GLP-1受体激动剂相关EDKA病例涉及德拉格鲁肽或塞马鲁肽，但也有越来越多的报告指出替西帕肽与此有关。一项分析将替西帕肽确定为EDKA的“可能”原因，另一例病例描述了非糖尿病患者发生EDKA的情况。无论触发因素是什么，治疗原则均与标准DKA方案一致，包括静脉输液、电解质纠正和胰岛素输注，直到酸中毒得到缓解。在某些已发表的病例中，治疗未包括胰岛素治疗，导致恢复延迟。相比之下，我们的患者通过标准DKA方案（静脉胰岛素和葡萄糖输注）迅速好转，这支持了即使在血浆葡萄糖水平不显著升高时也应继续使用传统DKA管理原则。
在急诊科识别这种状况至关重要，因为正常或轻度升高的血糖浓度可能会延误诊断和治疗。美国糖尿病协会估计，大约10%的DKA病例属于低血糖性DKA（血浆葡萄糖水平低于200 mg/dL）。由于GLP-1和双促胰岛素分泌剂越来越多地用于糖尿病和体重管理，急诊医生必须对出现非特异性胃肠道症状（如恶心、呕吐或腹痛）的患者保持高度警惕。无论血清葡萄糖浓度如何，都应立即评估阴离子间隙代谢性酸中毒和酮症或酮尿。
本案例还强调了跨学科合作在药物调整和随访中的重要性。内分泌科医生的参与对于调整替西帕肽剂量、监测血糖控制和评估同时使用的镇静剂和阿片类药物至关重要，这些因素可能导致症状识别延迟。
4. 为什么急诊医生需要了解这一点？
随着糖尿病和减肥药物的进展，急诊医生越来越多地遇到使用GLP-1和双促胰岛素分泌剂（如替西帕肽）的患者。GLP-1 RAs相关的DKA风险已经得到报道，尤其是在快速减少或停止使用胰岛素时。急诊医生应关注使用GLP-1 RAs或双促胰岛素分泌剂的患者，尤其是当他们出现非特异性胃肠道症状时。此外，无论血糖水平如何，都应立即评估代谢性酸中毒和酮症。
5. 既往报告
无
6. 资金来源/披露
本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的资助。
未引用的参考文献
CRediT作者贡献声明
克里斯蒂娜·坎帕纳（Christina Campana）：撰写和审稿。阿什莉·希尼（Ashley Heaney）：撰写和审稿。内金·塞拉奥洛（Negin Ceraolo）：撰写和初稿编写。萨尔比·斯里尼瓦斯（Surbhi Srinivas）：撰写和审稿，以及初稿编写。埃琳·L·西蒙（Erin L Simon）：撰写和审稿。
