Abstract
皮肤红斑狼疮（Cutaneous Lupus Erythematosus, CLE）是一种自身免疫性皮肤病，可伴随或不伴随系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）发生。迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何专门针对CLE的特异性疗法。历史上，SLE的临床试验虽在次要终点上显示出良好的皮肤相关疗效，但这些药物并未获得针对CLE的适应症批准，这限制了仅患有CLE的患者获得这些药物和保险覆盖。随着皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数（Cutaneous LE Disease Area and Severity Index, CLASI）近期被接受为狼疮（LE）临床试验的终点指标，它现在可作为主要结局指标用于研究皮肤对治疗的反应。本文旨在审视几种现有SLE药物及新兴疗法在CLE中的治疗应用及其临床试验和真实世界结果。现有SLE药物如贝利尤单抗（belimumab）和阿尼鲁单抗（anifrolumab）已显示出治疗CLE的潜力，其中阿尼鲁单抗的III期CLE临床试验正在进行中。其他新兴疗法如德卡瓦替尼（deucravacitinib）、利特西单抗（litifilimab）和恩帕托兰（enpatoran）在II期CLE试验中已成功达到皮肤相关终点。利特西单抗的II/III期CLE临床试验正在进行，恩帕托兰的III期试验也在计划中。随着CLASI成为公认的临床试验主要终点，药物开发正转向优先考虑皮肤结局并使用衡量皮肤特异性效果的终点指标。这种靶向方法代表了一项根本性变革，可能最终增加FDA专门批准用于CLE的疗法，并为CLE患者扩大治疗选择。
Introduction
皮肤红斑狼疮（CLE）是一种自身免疫性皮肤病，其发生可与系统性红斑狼疮（SLE）相关或独立存在。CLE主要有三种亚型：急性CLE（ACLE）、亚急性CLE（SCLE）和慢性CLE（CCLE），后者包括盘状LE（DLE）。这些亚型通常可根据皮损的临床表现进行区分，尽管表现可能重叠，但各亚型的治疗策略可能相似，因为几乎所有CLE亚型的皮损处都存在高I型干扰素（Type I IFN）特征和随后的促炎环境。一种治疗CLE的策略是通过高防晒系数（SPF）的防晒和戒烟来预防诱因。对于皮肤表现有限的情况，另一种方法是使用外用药物，如外用糖皮质激素（需注意高效力外用糖皮质激素的副作用）或外用钙调神经磷酸酶抑制剂。迄今为止，尚无FDA批准的特异性CLE疗法。
除了CLE作为一个独立的临床实体，SLE除其他全身症状外也有皮肤表现。约70–85%的SLE患者有皮肤受累。此外，约5–30%的CLE（尤其是DLE）最终会发展为系统性红斑狼疮。几种基于全身性终点开发的药物已获批用于SLE，但其对皮肤的效果并非总是使用皮肤终点进行研究。自1958年以来的五十多年间，直至2011年贝利尤单抗获批，SLE领域未有新药获批，而皮肤改善并非该药的主要关注点。
临床试验通常使用的主要终点，如SLE应答者指数（SRI）和基于BILAG的狼疮综合评估（BICLA），都是侧重于全身性的终点。而侧重于皮肤的终点，如皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数（CLASI），通常被用作次要终点。
近期，CLASI已被接受作为LE临床试验的主要终点。过去，CLASI仅在SLE试验中作为次要终点。随着CLASI被接受为终点指标，它现在可作为主要结局用于研究皮肤反应。现在出现了专注于皮肤的临床试验，这有望改善CLE患者的治疗选择。
本文旨在审视几种现有SLE药物及新兴疗法在CLE中的治疗应用及其临床试验和真实世界结果。主要聚焦于新兴疗法和生物制剂，并重点介绍药物疗法开发向包含检查皮肤的主要结局的演变。目前，唯一获批用于治疗CLE的药物是皮质类固醇和羟氯喹（hydroxychloroquine）。皮质类固醇和免疫抑制剂等药物已长期用于治疗CLE；因此，本文将侧重于其他新兴疗法和生物制剂。
Outcome Measures and Clinical Trial Endpoints
在评估SLE药物的临床试验中，主要结局指标主要设计用于评估全身表现。系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）是一种对九个器官系统的疾病活动进行加权的结局指标。该指标对皮肤的权重相对于SLE影响的其他器官系统而言较重，因此失去了药物对皮肤影响的细微差别。任何CLE皮损必须完全消退才能在SLEDAI上评分显示改善。英国群岛狼疮评估组（BILAG）指数对不同器官基础症状分配单独评分（A到E类，A为最严重），包含一些皮肤测量指标。
SLEDAI和BILAG被用于开发进一步的复合终点，如SRI和BICLA。SRI-4应答标准包括：1) SLEDAI评分降低≥4分；2) 任何器官领域无新的BILAG A评分且新出现的BILAG B评分不超过1个；3) 医生总体评估（PGA，疾病活动度评分，范围0 [无疾病活动] 到 3 [严重疾病]）恶化不超过10%。基于英国群岛狼疮评估组（BILAG）的狼疮综合评估（BICLA）应答包括：1) 所有基线BILAG-A降至≤B，BILAG B降至≤C；2) PGA恶化不超过10%；3) SLEDAI无恶化；4) 未中止试验干预；5) 未使用方案限制的药物。
虽然这些终点侧重于全身表现，对皮肤症状的治疗细微差别关注不足，但其他终点如CLASI能更好地捕捉皮肤相关变化。当前临床试验中使用的一个此类终点是相对基线的CLASI活动性（CLASI-A）评分变化，该评分根据红斑、鳞屑、粘膜膜病变和非瘢痕性脱发的程度量化疾病活动度。CLASI-50应答定义为CLASI-A评分改善至少50%，并且已被证明对于基线CLASI-A评分≥8的患者可预测有意义的生活质量变化。类似地，CLASI-70/90/100表示CLASI-A评分改善至少70%/90%/100%。另一个关注皮肤特异性症状的终点是CLA-IGA-R，它分别用五分制对红斑、其他形态学特征和毛囊活动这三个疾病组成部分进行评分，表示严重程度。其他患者报告的结局指标评估疾病特异性生活质量，包括Skindex 29+3和皮肤红斑狼疮生活质量（CLEQoL）。Skindex 29+3是一项经过验证的调查问卷，改编自早期的Skindex-16和Skindex-29调查，在功能、情绪、症状、身体形象/美容问题和光敏性等多个领域捕捉患者报告结局。Skindex 29+3已被证明与CLASI-A和CLASI-D（损伤指数）具有高度相关性，尤其是在症状、情绪和功能领域。CLEQoL是另一项具有强可靠性和有效性的调查问卷，包含Skindex 29+3的32个相同问题，外加来自白癜风特异性生活质量（VitiQoL）的四个问题。皮肤相关生活质量，包括症状，正成为临床试验中自身重要的终点，例如最近FDA批准CLASI作为终点，我们期望看到临床试验格局更多关注皮肤，从而改善CLE患者的治疗选择。
Current and Emerging Therapeutics for CLE
Hydroxychloroquine
羟氯喹（HCQ）是一种于1955年获批用于SLE和DLE的药物。羟氯喹和氯喹等抗疟药具有多种机制，可导致狼疮和其他自身免疫性疾病的症状缓解。HCQ的主要免疫调节作用是抑制Toll样受体（TLRs），特别是感知核酸的TLR 7和9，它们位于内体中。HCQ抑制TLR结合配体和传递信号所需的内体酸化，阻断巨噬细胞和其他抗原呈递细胞中的抗原加工等过程。它还可能通过以浓度依赖性方式吸收皮肤中的紫外线（UV），提供一定的光保护作用，防止紫外线作为狼疮发作的诱因。羟氯喹也被广泛用作治疗CLE的一线疗法。一项对12项研究的系统评价显示，高达400毫克/天的羟氯喹剂量对大多数CLE患者有效，有效率在50–97%之间。由于长期使用有视网膜病变风险，SLE指南将羟氯喹剂量限制在<5毫克/公斤/天。其中一项研究是一项双盲、随机、平行对照的III期试验，涉及103名活动性CLE（伴或不伴SLE）患者，结果显示，第16周时，HCQ组（平均变化-4.6；95%置信区间[CI]，-6.1至-3.1；p<0.0001）和安慰剂组（平均变化-3.2；95% CI，-5.1至-1.3；p=0.002）的平均CLASI评分均较基线改善。HCQ组的CLASI评分变化更大，但组间差异无统计学意义（p=0.197）。使用的另一个终点是研究者总体评估，结果显示HCQ组“改善”和“显著改善”的患者比例高于安慰剂组，组间差异有统计学意义（HCQ组51.4% vs 安慰剂组8.7%；p=0.0002）。此类试验的成功支持了HCQ作为当前CLE一线治疗的有效性。然而，对于某些难治性病例或出现不良事件的患者，需要额外的治疗选择。
Quinacrine
奎纳克林（Quinacrine）是另一种抗疟药，其作用机制多样且尚未完全明了，包括DNA嵌入和结合以及端粒酶和拓扑异构酶抑制，这也提供了抗肿瘤作用。文献提示的其他作用机制包括抑制DNA和RNA聚合酶、激活p53诱导的细胞死亡以及抑制核因子κB（NF-κB），所有这些都具有随后的抗炎作用。在药房配药咨询委员会对奎纳克林相关的再生障碍性贫血提出安全担忧后，新药办公室建议，100毫克/天的奎纳克林剂量对于狼疮等风湿性皮肤疾病可能是安全的。由于其作为疟疾治疗药物的悠久历史，众所周知其耐受性良好，大多为轻微反应，如轻度头痛、头晕或胃肠道症状，严重副作用罕见。它可作为对HCQ不耐受或无反应的SLE和CLE患者的辅助治疗。然而，在过去30年里，其在美国的可用性日益稀缺，且通常不在保险覆盖范围内。最近，一项针对伴或不伴SLE的CLE患者的奎纳克林II期盲法、随机安慰剂对照临床试验正在计划中。这将是首个专门针对CLE患者的奎纳克林单药治疗临床试验。
Belimumab
由于B细胞在CLE和SLE的发病机制中发挥核心作用，例如产生自身抗体和作为T细胞活化的抗原呈递细胞，靶向B细胞的疗法具有有效治疗的潜力。2011年，贝利尤单抗（belimumab）成为首个获批用于SLE的生物制剂，并于2020年获批用于狼疮性肾炎。贝利尤单抗是一种针对B淋巴细胞刺激因子（BlyS，也称为B细胞活化因子[BAFF]）的单克隆抗体，可抑制其与B细胞受体的结合，从而阻止B细胞存活和分化为浆细胞。
一项贝利尤单抗10毫克/公斤（SLE中为1毫克/公斤）的III期试验以第52周时的SRI应答率作为主要终点。结果显示，贝利尤单抗联合标准疗法显著改善了SRI应答率，减少了SLE疾病活动和严重发作，各组之间的严重和重度不良事件（包括感染、实验室异常、恶性肿瘤和死亡）发生率相当。一项对五项III期临床试验（BLISS-52, BLISS-76, BLISS-NEA, EMBRACE, BLISS-SC; n=3086）的荟萃分析表明，使用粘膜皮肤BILAG和粘膜皮肤SLEDAI-2K作为终点，贝利尤单抗在诱导SLE粘膜皮肤表现改善和预防发作方面优于安慰剂。这些研究贝利尤单抗的临床试验主要关注SLE而非CLE的治疗。在难治性CLE参与者中（BELI-SKIN; EUDRA-CT, 2017–003051-35），进行了一项III期多中心试验，主要终点为24周时修订的CLASI-A评分的相对变化。结果无统计学意义（CLASI-A评分平均变化[95% CI]，贝利尤单抗组-0.33 [-0.44至-0.22]；安慰剂组-0.21 [-0.43至0.004]）。这是首个专门为CLE设计、以皮肤特异性为主要终点的贝利尤单抗主要试验。其他研究支持贝利尤单抗作为治疗伴或不伴SLE的CLE的有效疗法。然而，使用皮肤特异性终点对其疗效的表征尚不充分。一项针对SLE患者（包括SCLE、CCLE和ACLE患者）的观察性、非随机研究（BeRLiSS-JS 2.0, n=443）将CLASI评分作为其结局变量之一。在6个月时，接受贝利尤单抗治疗的ACLE（基线CLASI-A中位数与6个月时[四分位距]，3.0 [1.0–6.0] vs 1.0 [0.0–2.0]；p<0.001）和SCLE患者（5.0 [2.0–7.0] vs 2.0 [0.0–5.0]；p<0.001）的CLASI-A评分显著下降，但CCLE患者（6.0 [3.0–7.0] vs 2.0 [1.0–6.0]；p=0.380）未见显著下降。尽管这项研究是观察性而非随机对照，但它显示了贝利尤单抗对某些皮肤特异性症状的潜在疗效。
Anifrolumab
阿尼鲁单抗（Anifrolumab）是一种针对I型IFN受体的人源单克隆抗体，I型IFN是CLE和SLE发病机制的核心贡献者。I型IFN通过诱导包括B细胞和T细胞活化在内的先天性和适应性免疫系统反应，产生促炎环境。在SLE患者的外周血单核细胞中已鉴定出上调的IFN基因特征。阿尼鲁单抗靶向I型IFN受体，已被证明可导致IFN阻断，并下调下游基因通路和蛋白质。阿尼鲁单抗于2021年被批准用于治疗中重度SLE，在52周内通常耐受性良好，安全性可接受。在一项对925名中重度SLE患者的汇总分析中，阿尼鲁单抗与带状疱疹和呼吸道感染发生率增加相关。
涉及阿尼鲁单抗的临床试验历史 exemplifies 主要终点的至关重要性。先前一项以第52周时SRI-4应答为主要终点的III期试验未显示显著效果。随后的第二项III期试验TULIP-2，则使用了第一项III期试验的次要终点作为主要终点。这是一项在SLE患者中研究阿尼鲁单抗（300毫克, n=362）的III期试验，使用第52周时的BICLA应答作为主要终点。结果显示，阿尼鲁单抗组有47.8%的患者在第52周出现BICLA应答，而安慰剂组为31.5%（差异，16.3个百分点；95% CI，6.3至26.3；p=0.001）。CLASI-50在第12周被列为五个次要终点之一，适用于基线时具有中重度皮肤活动度（CLASI≥10）的患者。结果显示，接受阿尼鲁单抗治疗的患者中有49.0%（49人中的24人）达到CLASI-50终点，而安慰剂组为25.0%（40人中的10人）（调整后差异，24.0个百分点；95% CI，4.3至43.6；调整后p=0.04）。这些结果证明了阿尼鲁单抗作为皮肤治疗药物的潜力。继该试验成功显示阿尼鲁单抗可能改善狼疮的皮肤症状后，一项新的III期试验（LAVENDER; NCT06015737）正在研究阿尼鲁单抗对CLE患者的疗效，主要终点为CLASI-70。该试验备受期待，因为它可能促成阿尼鲁单抗专门用于CLE的FDA批准。
Litifilimab
利特西单抗（Litifilimab）是另一种可能获批用于CLE和SLE皮肤表现的药物。它是一种针对血液树突状细胞抗原2（BDCA2）的抗体，BDCA2独特地存在于浆细胞样树突状细胞（PDCs）上，从而抑制I型IFN以及参与SLE和CLE发病机制的细胞因子和趋化因子的产生。已证明给予利特西单抗可降低IFN基因特征评分和IFN浓度，这与对该药的临床反应相关。
一项改良的II期试验（LILAC）在102名患有SLE、关节炎和活动性皮肤病的参与者中进行，被分配接受利特西单抗450毫克或安慰剂。最初的主要终点是第24周时活动关节（肿胀和压痛关节）总数的变化。利特西单抗组活动关节减少显著大于安慰剂组（利特西单抗组15.0±1.2 vs 安慰剂组11.6±1.3；平均差，–3.4；95% CI，–6.7至–0.2；p=0.04），利特西单抗组出现两例带状疱疹和一例疱疹性角膜炎作为相关不良事件。皮肤相关的次要终点，如CLASI-50和CLASI-A评分变化，显示治疗组和安慰剂组之间存在差异，利特西单抗组有56%的患者CLASI-A评分较基线降低至少7分，安慰剂组为34%（最小二乘平均差，21.6个百分点；95% CI，0.1至43.1）。一项单独的CLE研究显示，利特西单抗有统计学显著改善。132名伴或不伴全身表现的CLE参与者接受了50毫克、150毫克或450毫克利特西单抗或安慰剂。每个剂量组在第16周时CLASI-A评分相对于基线的变化与安慰剂组相比均有统计学显著差异（50毫克组-24.3个百分点；95% CI，-43.7至-4.9；150毫克组-33.4；95% CI，-52.7至-14.1；450毫克组-28.0；95% CI，-44.6至-11.4）。在该研究的主要终点成功后，一项II/III期试验（因为在本研究启动时CLASI尚未被接受作为III期试验的主要结局指标）目前正在进行中（Amethyst, NCT05531565）。该试验计划纳入约474名基线CLASI-A评分≥10的CLE（伴或不伴SLE）参与者，其主要终点是第24周时达到CLASI-70应答的百分比。该研究正在进行中。我们希望它能提供进一步结果，证明利特西单抗是否是CLE和SLE皮肤表现的有效治疗方法，并可能促成针对皮肤狼疮的药物的批准。
Deucravacitinib
德卡瓦替尼（Deucravacitinib）是一种口服选择 性 酪 氨 酸 激
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