综述：夜间进食的阴暗面：揭示饮食时间、肠道微生物群与早发性癌症风险之间的新兴关联

夜食通过扰乱昼夜节律和肠道菌群，促进慢性炎症及代谢失衡，增加消化系统癌症早期发病风险，限时进食（TRE）可能通过恢复节律改善健康。

赛义姆·马哈茂德·汗（Saim Mahmood Khan）| 贾瓦伊里亚·穆罕默德·侯赛因（Jawairya Muhammad Hussain）| 巴里娜·汗（Barina Khan）| 阿卜杜拉·萨阿德（Abdullah Saad）| 贾维里亚·梅赫布（Jaweria Mehboob）| 古尔·鲁克（Gul Rukh）| 马莱卡·曼祖尔（Malaika Manzoor）| 阿沙尔·瓦西姆·穆尔哈尔（Ashal Waseem Mughal）| 阿努莎·卡亚尼（Anusha Kayani）| 穆罕默德·阿里·拜格（Mohammad Ali Baig）| 苏拉里亚·里亚兹·马哈茂德·汗（Surraiya Riaz Mahmood Khan）| 扎尔纳布·萨利姆（Zarnab Saleem）| 里达·哈希姆（Rida Hashim）

巴基斯坦信德省卡拉奇市卡拉奇医学院和牙科学院

摘要

全球范围内早发性代谢紊乱和消化系统癌症的发病率上升引发了人们对生活方式和饮食作为慢性疾病风险因素的严重关注。昼夜节律的紊乱，尤其是夜间进食，被认为与多种恶性肿瘤的发展有关。本文综述了夜间进食、肠道微生物群失衡与早发性癌症风险之间的相互作用。文献来源于PubMed、Scopus、Google Scholar和Elsevier数据库，重点关注了时间营养学、微生物组学和肿瘤学领域的机制研究和关键发现。夜间进食会破坏中枢和外围时钟的同步性，改变时钟基因的表达，并引发肠道菌群失调和炎症信号传导，从而促进肿瘤发生。相比之下，与白天时间相匹配的限时进食（Time-Restricted Eating, TRE）显示出恢复昼夜节律同步性、增强代谢适应能力和改善肠道健康的潜力，即使在没有热量限制的情况下也是如此。尽管限时进食在癌症预防中的作用仍属于假设阶段，但其对昼夜节律的积极影响值得进一步研究。总体而言，进餐时间是一个可调节的因素，影响着代谢健康和潜在的癌症发生。

引言

全球范围内早发性消化系统癌症（如结直肠癌、胃癌、食管癌）的发病率持续上升，促使人们寻找除已知的遗传和生活方式因素之外的新可改变的风险因素。其中，夜间进食（Nocturnal Eating, NE）被认定为一种重要的昼夜节律（Chronological Rhythm, CR）调节和胃肠道稳态破坏因素[1,2]。这种进食模式通常由现代工作安排和社会需求驱动，与人体自身的生物钟系统相冲突，导致从消化生理到肠道微生物群落的全面紊乱。虽然夜间进食会加重胃食管反流病（Gastroesophageal Reflux Disease, GERD），但将其与癌症发生联系起来的机制远比这更为复杂[3,4]。

除了胃食管反流病外，夜间进食还会影响人体肠道微生物群（Gut Microbiota, GM），后者对消化、维持肠道屏障和调节免疫反应至关重要。当微生物群失衡时，其保护功能会减弱，从而形成有利于肿瘤发生的炎症环境[5]。菌群失调会降低免疫系统的防御能力，增加具有基因毒性的细菌（如大肠杆菌、梭杆菌和弯曲杆菌）的数量，这些细菌可直接导致DNA损伤并加速结直肠等部位的肿瘤发生[6]。夜间进食通过多种机制促进肿瘤发展，包括慢性低度炎症、肠道微生物群失衡以及黏膜修复功能受损[7]。需要综合性的研究方法来揭示这些相互关联的途径如何增加癌症风险。

分子病理流行病学（Molecular Pathological Epidemiology, MPE）方法通过整合流行病学暴露数据与肿瘤分子特征，帮助研究人员确定特定生活方式行为如何影响特定的致癌途径，而不仅仅是整体癌症风险[8]。这种方法可用于研究夜间进食，通过检查昼夜节律紊乱和代谢信号传导改变是否与特定肿瘤亚型相关，从而增强研究的机制解释性和生物学意义[9]。因此，本综述综合了当前关于夜间进食及其导致的昼夜节律紊乱如何促进早发性消化系统癌症发病机制的证据，并将已知的致癌机制（如反流相关致癌机制）置于肠道菌群失衡、代谢失衡和免疫失调的更广泛背景下进行讨论。

章节摘录

时间营养学与昼夜生物学

时间营养学是指将食物摄入与人体自身的生物钟同步的实践。这一内部时钟调节生理和代谢过程，由视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus, SCN）中的中央起搏器控制。该系统依赖于“昼夜”周期，由SCN中的“中央时钟”调节全身各部位的节律，同时器官（如肝脏、胰腺和肠道）中的“外围时钟”也会根据营养摄入情况进行响应[10]。

夜间进食：模式、原因及癌症风险

夜间进食综合征（Night Eating Syndrome, NES）是一种病理性的夜间进食表现形式，其特征是进食时间延迟，每周至少有两次夜间进食，且/或晚餐后摄入的能量占比超过25%。这种模式还包括晨间食欲不振、强烈的夜间进食欲望和失眠，且通常会引起显著的不适[17]。虽然NES属于严重形式，但更常见的夜间进食模式也有类似的潜在原因。

肠道微生物群动态与昼夜节律

肠道微生物群由居住在胃肠道（Gastrointestinal Tract, GIT）中的多种微生物组成，对代谢过程、免疫系统的支持以及整体健康和福祉至关重要[5]。最新研究表明，肠道微生物群与营养吸收、免疫系统调节、代谢和肠道屏障维持等重要功能之间存在密切关联。

夜间进食与消化系统癌症发生的生物学机制

夜间进食通过多种相互关联的生物学途径促进癌症发展，包括慢性炎症、昼夜节律紊乱、微生物代谢产物改变、氧化应激和DNA损伤、表观遗传修饰以及癌基因表达失调，这些因素共同在胃肠道中创造了有利于肿瘤形成的环境。

早发性消化系统癌症：夜间进食与昼夜节律紊乱的作用

全球早发性癌症发病率的上升在消化道系统中尤为明显，包括结直肠癌、胃癌和胰腺癌[50]。虽然检测技术的改进起到了一定作用，但发病率的快速上升表明生活方式和环境暴露发生了显著变化，这些因素统称为“暴露组”（Exposome），其中饮食和进餐时间是最关键的因素[51]。夜间进食已成为这一现代暴露组的核心特征，越来越多的人习惯在深夜进食。

现有证据：人类与肿瘤研究

通过利用人类队列和临床前动物模型，我们对夜间进食习惯和昼夜节律失调如何增加早发性消化系统癌症风险的理解有了显著进展。这些研究表明，进餐时间作为可调节因素在降低消化系统癌症风险方面具有重要作用。

干预策略与临床意义

与白天生物节律相匹配的限时进食（Time-Restricted Eating, TRE）已成为对抗夜间进食影响的主要时间营养学干预措施。与简单的热量限制不同，TRE要求在一天中的6-10小时内完成所有进食，随后禁食14-18小时，从而强化自然的昼夜节律[3]。关键在于，TRE必须与人体活跃的生物节律（白天）保持一致才能有效[3]。

生物标志物与个性化癌症预防的整合

最新研究表明，肠道微生物组可以在多种生物样本（包括粪便、血液和肿瘤组织）中被检测到，这些样本为结直肠癌的发病机制提供了宝贵信息[70]。某些肠道细菌（如大肠杆菌、核梭杆菌和产肠毒素的脆弱拟杆菌）与结直肠癌的发生有密切关联。例如，核梭杆菌产生的黏附素FadA在粪便样本中被发现可激活相关信号通路。

研究空白与未来方向尽管已有数据表明夜间进食与早发性肠道恶性肿瘤有关，但在机制和转化研究方面仍存在显著空白。需要综合分子生物学、环境学和行为学的研究方法来解决这些问题。

遵循限时进食习惯

尽管限时进食是一种相对简单的营养干预措施，但它仍然涉及生活方式的改变，尤其是在社区环境中生活的人群可能面临实施挑战。要求限时进食严格符合个人的理想生物节律（生物钟类型）以实现代谢益处是一个实际问题，这可能会与社会或职业责任发生冲突。

结论

大量证据表明，夜间进食通过昼夜节律紊乱和肠道微生物群失衡的相互作用，增加了早发性消化系统癌症的风险。在生物夜间进食会破坏昼夜节律，导致胰岛素抵抗、慢性炎症和DNA修复功能受损等有利于肿瘤形成的环境。肠道微生物群在此过程中起着关键中介作用，其失衡会导致促炎变化和核心时钟基因的表观遗传改变。

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不适用

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不适用。

CRediT作者贡献声明

赛义姆·马哈茂德·汗（Saim Mahmood Khan）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、项目监督、数据管理、概念构思。贾瓦伊里亚·穆罕默德·侯赛因（Jawairya Muhammad Hussain）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、项目监督、数据管理、概念构思。巴里娜·汗（Barina Khan）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、数据管理、概念构思。阿卜杜拉·萨阿德（Abdullah Saad）：初稿撰写、数据管理

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

作者未获得本文研究、作者身份认定和/或发表的任何财务支持。