作者：Sina Tamaddonfard, Amir Abbas Farshid, Esmaeal Tamaddonfard, Seyedeh Soraya Mahmoudi, Amir Erfanparast, Mehdi Imani
伊朗乌尔米亚大学兽医学院病理生物学系病理学部，乌尔米亚 57153-1177
摘要
背景
藏红花中的活性成分之一——克罗塞汀（Crocetin，简称CRT）具有促进健康的作用，包括神经保护、心脏保护和肝脏保护等功效。
目的
本研究探讨了CRT和兰索拉唑（LAP，作为参考药物）对吲哚美辛（Indomethacin，简称IND）诱导的胃溃疡及相关焦虑症状的影响。
方法
将30只大鼠分为5组，每组6只。第1组和第2组仅给予安慰剂；第3组、第4组和第5组分别连续7天接受CRT（5 mg/kg和20 mg/kg）和LAP（30 mg/kg）治疗。第6天所有大鼠均禁食。第7天，第1组继续给予安慰剂，而第2组、第3组、第4组和第5组则接受50 mg/kg的IND。记录各组的焦虑程度和运动活动情况，随后对大鼠实施安乐死并采集胃组织和海马体样本。在24只完整大鼠中进一步分析了这些处理的效果。
结果
CRT（20 mg/kg）和LAP能够恢复IND引起的胃内容物体积和pH值的变化，减轻溃疡程度，并保护环氧化酶1（COX-1）和COX-2、前列腺素E2（PGE-2）以及胃黏膜和海马体的超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和半胱天冬酶-3（caspase-3）的水平。胃黏膜和海马体的组织病理学损伤得到改善，焦虑症状也得到缓解。完整大鼠未受到明显影响。
结论
CRT和LAP通过抗氧化、抗炎、抗凋亡作用以及增强PGE-2分泌的机制，对IND诱导的胃溃疡具有保护作用。同时，这两种物质还表现出抗焦虑效果。
引言
非甾体抗炎药（NSAIDs）因其镇痛、抗炎和退热作用而被广泛使用（Islam等人，2024年）。然而，NSAIDs的主要缺点是可能引起胃黏膜损伤（Takeuchi，2012年）。胃黏膜损伤是一种常见的胃肠道疾病，若治疗不当可能导致消化性溃疡（Lu等人，2021年）。动物实验表明，胃黏膜损伤可能引发焦虑和抑郁等情绪障碍。例如，在阿司匹林诱导的胃溃疡模型中，大鼠表现出焦虑行为（Bawish等人，2023年）；在醋酸诱导的胃黏膜损伤模型中，也观察到了类似焦虑的行为（Venzon等人，2022年）。
克罗塞汀（CRT）是一种类胡萝卜素，存在于藏红花（Crocus sativus L.）的柱头和栀子（Gardenia jasminoides J. Ellis）的果实中。它是克罗辛（Crocin）的苷元，具有独特的化学结构，包含多不饱和油酸链和两端的羧基（Guo等人，2022年）。CRT具有心脏保护、肝脏保护、神经保护、抗抑郁、抗肿瘤作用，并能改善哮喘、阿尔茨海默病和糖尿病的症状（Hashemi和Hosseinzadeh，2019年）。其抗氧化、抗炎、抗凋亡作用以及多种细胞信号传导途径的调节机制使其发挥有益效果（Liu等人，2025年）。CRT还影响胃肠道功能（Khorasany和Hosseinzadeh，2016年）。研究表明，CRT可通过抑制烧伤引起的氧化应激和炎症反应来保护小肠（Zhou等人，2015年）。
目前治疗胃溃疡的方法包括质子泵抑制剂（如LAP和奥美拉唑）、组胺H2受体阻滞剂（如法莫替丁）和抗生素。但由于副作用的存在，这些治疗方法的效果并不理想（Kuna等人，2019年）。然而，多项研究表明，草药具有较少的不良反应，可通过多种机制有效治疗人类和动物的胃溃疡（Bi等人，2014年）。
本研究旨在探讨CRT和LAP对吲哚美辛诱导的胃溃疡及相关焦虑和运动活动的影响。通过测量胃内容物的体积和pH值、溃疡指数，以及胃黏膜中环氧化酶1（COX-1）和COX-2的组织病理学和免疫组化结果来分析其作用机制。同时检测了胃黏膜中的氧化、抗氧化、炎症和凋亡相关生物标志物，以及前列腺素E2（PGE-2）的含量。还评估了海马体中的氧化、抗氧化、炎症生物标志物和脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。使用EPM（升高平台迷宫）和开放场地（OF）测试分别评估焦虑行为和运动活动。
参考资料
CRT的来源和纯度
纯度≥98%的CRT（图1）购自美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司。
化学化合物和试剂盒
LAP、IND和羧甲基纤维素（CMC）均购自Sigma-Aldrich公司。氯胺酮和赛拉嗪购自荷兰沃尔登的Alfasan公司。Tween 80及其他分析试剂包括十二烷基硫酸钠、乙酸、硫代巴比妥酸、正丁醇、吡啶、2,4,6-三吡啶-S-三嗪、FeCl3·6H2O、5,5'-二硫代双硝基苯甲酸、乙酰硫代胆碱碘化物和乙酸等均购自同一家公司。
完整大鼠组未观察到显著变化
如图3所示，在连续7天给予CRT（20 mg/kg）、LAP（30 mg/kg）和IND（5 mg/kg）后，胃黏膜的宏观结构和生化指标均未出现显著差异。EPM和OF测试中的行为也未受影响。
CRT和LAP缓解了IND引起的生理和宏观变化
图4A显示了CRT和LAP对IND引起的胃黏膜宏观变化的影响。在V+V组中，胃黏膜光滑且无溃疡；而在其他组中则出现了广泛的胃溃疡。
讨论
本研究表明，在完整大鼠中，连续7天口服给予CRT（20 mg/kg）、LAP（30 mg/kg）和IND（5 mg/kg）对胃黏膜的宏观结构和生化指标以及海马体的生化指标均无显著影响（图3）。EPM和OF测试结果亦未显示异常（图3）。这些结果表明CRT和LAP未对胃黏膜和海马体造成毒性作用。
结论
研究结果表明，IND通过增加酸分泌、降低pH值、增强氧化应激和炎症标志物、抑制抗氧化系统、减少COX-1和COX-2的表达以及降低PGE-2的含量，导致胃黏膜出现广泛性溃疡，并伴有组织病理学变化（如充血、水肿、坏死和炎症细胞浸润）。此外，IND还引起了神经元损伤和氧化应激标志物的升高。
未引用的参考文献
Pang等人，2024年；Wong等人，2020年；Yang等人，2024年
伦理批准和参与同意
所有研究和动物护理程序均获得了乌尔米亚大学兽医学院伦理委员会的批准（IR-UU-AEC-3/66）。
出版同意
不适用。
资助
本研究得到了乌尔米亚大学副校长办公室的财政支持（资助编号：1402-06-29/-10-997）。
作者贡献声明
本研究由Sina Tamaddonfard和Amir Abbas Farshid设计。Esmaeal Tamaddonfard完成了大部分实验、数据分析及手稿撰写；Seyedeh Soraya Mahmoudi负责组织病理学和免疫组化结果的评估；Amir Erfanparast提出了研究思路；Mehdi Imani负责生化数据的分析。所有作者均审阅并批准了最终稿件。
作者贡献声明
Sina Tamaddonfard： 数据整理与正式分析
Amir Abbas Farshid： 实验设计、数据整理与概念构思
Esmaeal Tamaddonfard： 原初草稿撰写、监督及项目管理
Seyedeh Soraya Mahmoudi： 方法学设计及数据整理
Amir Erfanparast： 数据可视化与资源协调
Mehdi Imani： 数据可视化与资源支持
利益冲突声明
所有作者声明不存在可能影响本研究结果的财务利益或个人关系。所有数据均为内部生成，未使用任何第三方数据。所有作者对研究的完整性和准确性负责。
致谢
感谢乌尔米亚大学科研与技术办公室提供的支持。
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