尽管近年来从传统的外科手术和化疗/放疗转向了精准医疗，但以免疫疗法和靶向疗法为代表的肿瘤精准治疗仍面临重大临床挑战。一些肿瘤对免疫疗法反应不佳，而靶向疗法的应用范围有限且容易产生耐药性（Ho等人，2020；Kim等人，2020；Li等人，2025）。大量研究表明，铁死亡是癌症治疗中的一个重要突破（Hsu等人，2021）。铁死亡诱导剂通过触发氧化性细胞死亡并释放损伤相关分子模式（DAMPs）来激活免疫系统，从而将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤（Gao等人，2022）。这种方法不仅增强了免疫疗法的远隔效应，还为克服治疗耐药性提供了新的途径。
铁死亡是一种依赖铁的、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，受三个相互关联的调控层次的控制。其启动过程涉及通过GPX4失活和System Xc⁻功能障碍导致的抗氧化防御系统崩溃，进而影响谷胱甘肽的合成（Jiang等人，2021）。随后，铁代谢紊乱通过Fenton反应加剧脂质过氧化，在执行阶段导致不可逆的膜损伤（Jiang等人，2021）（图1）。值得注意的是，铁死亡在癌症治疗中具有双重治疗优势：（1）选择性地消除对抗氧化防御途径依赖性强的耐药肿瘤细胞；（2）通过释放DAMPs激活免疫系统，促进治疗与免疫的协同增强（Murao等人，2021；Zhang等人，2022；Zhao等人，2022）。这种双重机制为对抗恶性肿瘤，尤其是耐药性癌症提供了新的战略途径。
铁死亡的精确执行本质上依赖于细胞调控网络。从细胞死亡模式转向更广泛的细胞命运决策，翻译后修饰（PTMs）——尤其是泛素化系统——成为一个关键的调控枢纽（Yan等人，2025）。该系统作为分子开关，控制蛋白质的稳定性、活性和细胞命运途径。泛素化系统表现出三维动态性：（1）通过泛素链连接（K48：降解；K63：信号传导）和泛素类似修饰（SUMO化、NEDD化、ISG化）实现功能多样化，从而扩展调控范围（Huang等人，2024；Millrine等人，2023；Reyes-Turcu等人，2009；Scheffner等人，1995）；（2）通过E1-E2-E3酶级联反应和DUBs形成双向网络实现时空精确性（Stratton等人，2025；Yang等人，2021）；（3）整合控制核心过程，包括细胞周期和DNA修复（Sadowski和Sarcevic，2010）。
至关重要的是，泛素化和泛素类似修饰（UBLs）通过多层次网络调控铁死亡：上游控制转运蛋白的稳定性（例如SLC7A11）；中间阶段调节抗氧化酶（例如GPX4）；下游调节铁/代谢蛋白的定位（Bersuker等人，2019；Hu等人，2022；Mao等人，2021）。本综述将通过Ub/Ubl调控轴系统地阐明铁死亡的分子开关网络。
