当生物体遭遇疾病侵袭时，往往会表现出嗜睡和疲劳等防御性反应，这种病态睡眠（sickness-induced sleep, SIS）被认为是机体修复的重要机制。然而令人困扰的是，即使疾病痊愈后，这些症状仍可能长期存在，严重影响生活质量。目前科学界对SIS的神经化学机制认知尚浅，更缺乏有效的干预手段。为了破解这一难题，研究人员将目光投向了模式生物Caenorhabditis elegans（秀丽隐杆线虫），希望通过大规模化学筛选寻找调控睡眠的关键化合物，从而为揭示睡眠的奥秘打开新窗口。
这项发表于《Sleep》期刊的创新研究，采用了系统性的高通量筛选策略。研究人员首先通过紫外线照射诱导线虫产生病态状态，随后将线虫转移至含有3683种生物活性化合物的96孔板中进行培养。通过体视显微镜观察记录静止个体的比例，以超过对照组3个标准差为临界值，最终筛选出42种具有显著睡眠抑制作用的化合物。在后续验证中，26种化合物被复测，其中23种得到确认，特别引人注目的是阿米替林（amitriptyline, AMI）为代表的三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCAs）显示出强烈的睡眠抑制作用。
在技术方法层面，本研究主要运用了紫外线诱导病态模型建立、96孔板高通量化学筛选平台、体视显微镜行为学观测统计以及神经环路机制验证等关键技术手段。
研究结果
研究人员明确了研究目标：针对疾病期间和愈后持续存在的嗜睡疲劳症状，利用线虫模型进行高通量化学筛选，旨在揭示SIS的神经化学基础并发现潜在的治疗候选化合物。
方法学上，研究建立了标准化的筛选流程：通过紫外线照射诱导线虫病态，使用96孔板进行大规模化合物筛选，每个板设12个空白对照，以静止个体比例低于对照组3个标准差作为睡眠抑制化合物的判定标准。
在3683种化合物中成功筛选出42种睡眠抑制化合物，复测确认了23种有效化合物，其中包括AMI和其他TCAs。机制研究表明AMI作用于睡眠促进神经元的下游或平行通路，不仅抑制SIS，还影响健康状态下的睡眠，并降低生存率。研究否定了AMI通过增加单胺能神经张力（monoaminergic tone）起作用的假说，证明TCAs通过新型机制阻断睡眠。
本研究首次实现了SIS的高通量化学筛选，发现TCAs通过新型机制调控睡眠，为理解睡眠机制提供了新的生物学视角，具有重要的理论意义和应用价值。
结论与讨论
本研究开创性地建立了SIS的高通量筛选平台，首次发现TCAs类药物可通过独立于传统单胺能通路的新型机制显著抑制睡眠。特别值得注意的是，AMI不仅影响病态睡眠，对生理性睡眠同样具有抑制作用，这一发现挑战了传统认知。研究还发现睡眠抑制与生存率下降相关，提示睡眠对机体健康的重要性。该研究为睡眠障碍的药物研发提供了新靶点，为理解睡眠-觉醒调控的神经机制开辟了新途径，对未来睡眠医学的发展具有重要指导意义。
