在人体内鉴定、合成并表征一种独特的卡米斯特兰（AZD9833）酸性代谢物的N-葡萄糖醛酸苷

时间：2026年2月6日

来源：Drug Metabolism and Disposition

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Camizestrant的酸代谢物M46因酸性基团阻碍葡萄糖醛酸化，本研究通过甲酯化处理及肝微粒体反应成功合成其葡萄糖醛酸化产物M14，并验证其结构及稳定性。

摘要

Camizestrant（AZD9833）是一种下一代口服选择性雌激素受体降解剂，同时也是完全的ER拮抗剂，目前正处于三期临床开发阶段，用于治疗ER阳性乳腺癌。其代谢物M14是Camizestrant的酸性代谢物M46的N-葡萄糖醛酸苷，在人体内是主要的循环代谢物之一，另一种主要循环代谢物是M4本身的N-葡萄糖醛酸苷。由于M46的酸性官能团阻碍了其在人体肝微粒体中的有效葡萄糖醛酸化过程，因此成功开发出了一种新型的AZ4678（M14）的化学与生物合成方法。通过将AZ8713（M46）的酸性官能团与甲醇酯化，生成了M46甲酯，随后在UPDGA存在下将其在人体肝微粒体中进一步葡萄糖醛酸化，得到M14甲酯。利用THF中的氢氧化锂水溶液对M14甲酯进行选择性水解，成功制备出了AZ4678（M14）。这一合成方法的开发为那些因酸性官能团而难以进行葡萄糖醛酸化的化合物提供了新的合成途径。核磁共振（NMR）分析证实了AZ4678（M14）的结构：葡萄糖醛酸连接到唑环氮原子的N45位置上，同时保持了Camizestrant的原始立体化学结构。AZ4678（M14）的色谱分析对样品中67%的有机成分以及含有氢氧化铵的碱性pH环境中的溶剂均具有敏感性，这导致LCMS分析时出现分离峰。AZ4678（M14）在人类粪便和pH值为1.5至12.0的水溶液中均表现出稳定性。

部分内容摘录

引言

药物通常会被生物转化成极性代谢物，这些代谢物易于从体内排出。氧化和葡萄糖醛酸化是体内主要的生物转化反应¹。药物中C–H键的氧化常常会导致极性羟基（–OH）官能团的生成²。在某些情况下，一级醇（HO–CH₂R）的羟基可进一步氧化为相应的羧酸代谢物³。葡萄糖醛酸化是一种代谢途径，其中葡萄糖醛酸与...

材料与方法

提取的0-72小时AUC合并的人体药代动力学（hADME）血浆样本由荷兰TNO公司根据与阿斯利康的服务协议提供。酸性代谢物AZ8713（M46，图2）的化学合成工作由无锡公司根据与阿斯利康的服务合同完成。Camizestrant-N-葡萄糖醛酸苷（M4）的合成由英国Hypha Discovery Limited公司在人类S-9细胞系中进行。合并的人类粪便浆液（N=5）购自瑞士培养物收藏中心，所用缓冲液为0.9%氯化钠和1mM DTT，pH值为6.0

代谢物M14的鉴定

将合并的人体血浆样本注入LC/MS系统后，获得了M14的MS²、HCD和CID谱图，并根据观察到的m/z值提出了其片段结构（图3）。图3A显示了一个m/z值为507.2166的离子，该离子对应于失去葡萄糖醛酸部分的M14的非糖部分（M46），从而证实M14是Camizestrant酸性代谢物的葡萄糖醛酸苷。m/z值为463.2261的离子则是由于非糖部分（M46）失去了CO₂而产生的

讨论

在[¹⁴C]Camizestrant hADME研究中，Camizestrant N-葡萄糖醛酸苷（M4，图1）和酸性代谢物的葡萄糖醛酸结合物（M14）是血浆中的主要循环代谢物。M4之前已被合成，并确认其结构为N-葡萄糖醛酸结合物。通过LCMS分析，hADME血浆中的M14被鉴定为Camizestrant酸性代谢物（M46）的葡萄糖醛酸结合物。M14中存在羧酸官能团，这提示...

数据可用性

作者声明所有支持本研究结果的数据均包含在论文中。

利益冲突声明

所有作者在本研究进行期间均为阿斯利康或Hypha Discovery Limited的雇员。

作者贡献

张周鹏：概念构思、方法设计、实验实施、初稿撰写。斯蒂芬·威尔金森：方法设计、实验实施、审稿与编辑。彼得·W·A·豪：方法设计、实验实施、审稿与编辑。陈艾普丽尔：方法设计、实验实施、审稿与编辑。理查德·菲普斯：方法设计、实验实施、审稿与编辑。安迪·赛克斯：方法设计、实验实施、审稿与编辑。陈光林：方法设计、实验实施。