生物制剂是大分子且结构复杂的蛋白质，用于治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病等严重疾病，属于现代医药中快速发展的类别。例如，单克隆抗体（mAbs）是一类重要的治疗手段，能够以高特异性和治疗效果治疗这些疾病[1]。自20世纪80年代问世以来，单克隆抗体在商业和治疗效果上取得了显著成就，目前已有超过120种获得美国FDA批准的疗法，预计到2025年其全球市场规模将达到约3000亿美元[2]、[3]、[4]、[5]。最初单克隆抗体是为静脉注射设计的，但后来经过创新制剂改造，实现了皮下给药[5]。皮下给药生物制剂产品的价值不断增长，这得益于医疗便利性、患者偏好、依从性和成本效益[6]。与传统静脉注射相比，皮下给药具有显著优势，包括更短的给药时间（几分钟对比静脉注射的30分钟到数小时）、侵入性更小的操作以及更低的医疗资源消耗（如人力和静脉注射相关耗材）。对于患者而言，皮下给药便于自我操作，减少了前往输液中心的负担，特别适合管理慢性疾病[7]。医疗服务提供者则受益于产能瓶颈的缓解、更灵活的排程安排以及总体成本的降低。此外，皮下制剂的便捷性有助于患者更早开始治疗，从而可能改善治疗效果。
尽管有上述多种推动皮下制剂发展的因素，但皮下制剂的设计并非适用于所有情况[8]、[9]。对于某些适应症和疗法，已经接受静脉注射的患者可能认为增加另一种皮下给药产品并不理想，因为这需要额外的注射次数（尽管他们已经建立了静脉注射通道）。此外，随着制药公司开发出新型且高效的治疗药物，皮下制剂通常需要更长的开发周期，可能会延迟患者获得这些关键疗法的时机。最后，还需要考虑人的因素：患者与医生之间或患者之间的个人联系，这种联系往往在长时间的静脉注射过程中建立起来，而皮下给药可能会削弱这种联系。
将静脉注射的生物制剂转换为皮下注射制剂也带来了许多技术挑战。与静脉注射不同，皮下注射的每次注射剂量通常不超过2毫升[6]、[10]、[11]、[12]、[13]。这一限制要求更高的蛋白质浓度，这影响了产品开发的各个方面，包括增加的制剂和加工复杂性、设备选择以及严格的分析控制和方法开发。从生物药学的角度来看，皮下给药会导致生物利用度的立即下降（通常比静脉注射低20-40%[14]、[15]、[16]），并且还可能存在免疫原性的风险。
制药公司还需要明确如何对皮下制剂进行临床评估。许多皮下制剂是为现有静脉注射疗法开发的，利用完整的静脉注射开发程序来证明其药代动力学（PK）特征是可接受的或等效的[14]。近年来，随着对皮下给药方式的偏好增加，出现了从一开始就优先考虑皮下制剂的开发模式，完全绕过了静脉注射途径。影响这一决策的因素包括作用机制的新颖性或有效性、目标患者群体的具体需求、竞争压力以及皮下剂量所需的药代动力学性能。这些因素必须与分子的技术可行性相结合，包括在保持产品质量、稳定性和设备兼容性的同时实现高蛋白质浓度[17]。药物成分和工艺的优化通常需要同步进行，需要仔细协调以确保与临床时间表的同步。输送技术的进步，如能够输送较大剂量（3.5-10毫升）的体内注射器，为低至中等浓度制剂的皮下生物制剂开发提供了更多可能性[11]、[18]、[19]。CMC（化学制造控制）、临床和市场营销部门之间的紧密合作对于最大化时间和资源利用效率至关重要。
高浓度制剂的需求主要源于通过注射器进行皮下给药，以实现更快更便捷的给药。基于注射器的选项，包括预填充注射器、自动注射器和体内注射器，需要在特定的粘度范围内工作，以准确输送目标剂量的蛋白质制剂。随着蛋白质浓度的增加，制剂通常表现出更高的粘度，尤其是在需要较高浓度或较大剂量时。高浓度制剂通常定义为100-150毫克/毫升及以上，而超高浓度制剂通常为200-250毫克/毫升及以上。超高浓度制剂可以通过非水性或水性悬浮液来实现，但这并非本综述的主要关注点。鉴于对皮下生物制剂的兴趣日益增长，本文重点介绍了皮下制剂开发的概况。关键主题包括高浓度皮下给药（HiSubQ）制剂开发的路线图、输送设备的稳健性考量和创新、生物性能考量以及分析表征的进步。我们特别强调了我们组织在开发组合生物-设备制剂方面的努力，并强调了跨职能合作在应对开发稳定、有效且以患者为中心的皮下生物制剂治疗方面的作用。
