胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪肝病和代谢综合征的基本病理状态[1]。其特征是外周组织（如脂肪组织、肌肉和肝脏）对胰岛素的敏感性降低，导致葡萄糖稳态紊乱[2]、[3]。与胰岛素抵抗相关的代谢性疾病在全球的发病率持续上升[4]。根据国际糖尿病联合会的数据，2021年全球有超过5.37亿人患有糖尿病[5]。鉴于胰岛素抵抗作为这些疾病的关键前兆，阐明其机制并开发有效干预措施已成为代谢研究的核心挑战。
脂肪组织是胰岛素作用的主要靶点，在全身代谢调节中起着关键作用[6]。脂肪代谢功能障碍，特别是糖酵解的异常激活，与胰岛素抵抗的发病机制有关[7]。在高脂饮食（HFD）或慢性炎症等条件下，脂肪细胞表现出过度活跃的糖酵解，导致乳酸和丙酮酸等代谢物的积累[8]。这不仅损害了胰岛素信号传导，还通过重塑脂肪微环境（如促进M1巨噬细胞浸润）加重了胰岛素抵抗[9]。因此，针对脂肪组织中紊乱的糖酵解通量成为改善胰岛素抵抗的有希望的治疗策略。
糖酵解的稳态调节依赖于关键酶（如己糖激酶2（HK2）、乳酸脱氢酶A（LDHA）和丙酮酸激酶M2（PKM2）的表达和活性[10]。这些酶的调节涉及表观遗传修饰、转录因子和染色质重塑复合体等多层机制[11]。SMARCE1是SWI/SNF染色质重塑复合体的核心亚基，通过调节染色质可及性来调控靶基因转录，在癌症发生和胚胎发育等研究中已被广泛研究[12]、[13]、[14]。最新研究表明，SMARCE1通过上调糖酵解酶驱动癌细胞的“Warburg效应”（有氧糖酵解）[15]。然而，其在代谢性疾病（尤其是胰岛素抵抗）中的作用和调控机制仍不清楚。鉴于SMARCE1在糖酵解调节中的保守功能，我们推测它可能在脂肪代谢紊乱和胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用。
天然产物是安全有效的治疗胰岛素抵抗的丰富来源[16]、[17]。黄连素（Cop）是从黄连中提取的异喹啉生物碱，是具有清热、祛湿、泻火和清除有害物质等传统中药功效的主要活性成分[18]。现代药理学研究证实了其抗炎、抗氧化和降血糖作用[19]。例如，黄连素可以通过调节肠道微生物群或增强糖尿病小鼠的葡萄糖代谢来降低餐后血糖[20]、[21]。然而，目前尚不清楚黄连素是否通过调节脂肪组织中的糖酵解代谢来改善胰岛素抵抗，其具体分子靶点（如SMARCE1的潜在作用）也未得到系统研究。
为填补这些研究空白，我们提出了一个核心假设：黄连素可能通过下调脂肪组织中的SMARCE1表达来缓解胰岛素抵抗，从而抑制关键糖酵解酶（HK2、LDHA、PKM2）的表达和活性，纠正糖酵解代谢紊乱，最终提高胰岛素敏感性。为了验证这一假设，我们计划系统评估黄连素对胰岛素抵抗表型和糖酵解代谢的影响，并探讨SMARCE1在黄连素诱导的代谢改善中的中介作用。本研究旨在揭示黄连素改善胰岛素抵抗的新机制，为预防和治疗胰岛素抵抗相关代谢性疾病提供新的分子靶点和有前景的候选化合物。
